英夫利西单抗对炎症性肠病患者肠道菌群的影响

陈香　李兴华

[摘 要] 目的：分析英夫利西单抗对炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）患者肠道菌群结构的影响。方法：以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者为研究对象，均给予英夫利西单抗治疗，观察其治疗30周后肠道菌群变化、症状评分变化及临床疗效和不良反应。结果：UC患者治疗前肠球菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌、小梭菌数量显著高于正常组，其真杆菌数量低于正常组；CD患者治疗前肠球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌数量显著高于正常组，其真杆菌、小梭菌数量低于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后UC患者及CD患者肠道菌群结构与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。患者治疗6周后、治疗30周后改良Mayo评分及CDAI评分均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗30周后，UC患者有效率为90.0%，CD患者有效率为87.5%。患者治疗期间不良反应发生率32.1%，其不良反应以注射部位皮疹、皮肤瘙痒为主。结论：英夫利昔单抗能够调节IBD患者肠道菌群结构失衡状态，改善患者临床症状。

[关键词] 英夫利西单抗；炎症性肠病；肠道菌群；炎症指标

中图分类号：R574 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）02-039-03

DOI：10.11876/mimt201602014

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性病变，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohns disease，CD），均可导致腹痛、腹泻、血便、贫血等临床表现[1]。最新研究表明，遗传、环境、免疫与肠道菌群结构改变在IBD发生发展过程中可能扮演了重要角色[2]。英夫利西单抗是一种杂交嵌合IgG1单克隆抗体，能够特异性结合肿瘤坏死因子α（TNF-α），抑制TNF-α引发的免疫及炎性反应，该药在促进IBD患者黏膜愈合、改善患者预后方面发挥的积极作用已得到广泛认可[3]。但目前尚无文献研究英夫利昔单抗对IBD患者肠道菌群影响，为此，本文以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者为对象，进行自身对照研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者为研究对象。男17例，女11例，年龄22～48岁，平均（35.91±6.42）岁，UC患者20例，占71.4%，CD患者8例，占28.6%。患者参照中华医学会消化病分会制定的相关标准确诊IBD[4]；IBD病情处于活动期；对此次研究知情同意，自愿接受英夫利昔单抗治疗。排除1）入组前1个月内有益生菌制剂、抗菌药物使用史；2）合并严重感染或结核；3）合并心、肝、肾等重要脏器功能不全；4）合并恶性肿瘤、神经脱髓鞘病变；5）对硫唑嘌呤及6-巯基嘌呤有过敏史。

1.2 治疗方法

患者均接受注射用英夫利昔单抗（商品名类克，瑞士Cilag AG公司生产，批准文号S20120012，规格100 mg/支）静脉注射，剂量5 mg/kg，分别于第1周、第2周、第6周行诱导期治疗，诱导期治疗后8周，以相同剂量及时间行维持期（巩固期）治疗[5]。

1.3 观察指标

肠道菌群结构：取患者治疗前、治疗30周后新鲜粪便5～15 g，置于肠道菌群琼脂培养基中，其中肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌、酵母菌选择需氧菌培养基，其他菌种选择厌氧菌培养基。取菌落培养结果对数LgN，单位为CFU/g[6]。观察其菌群数量变化。同时选取30例健康体检者，纳入正常组，对其肠道菌群结构进行检测，作为对照。

症状评分：参照文献标准，对两组患者治疗前、治疗6周后、治疗30周后克罗恩疾病活动指数（CDAI）、改良Mayo评分进行评价[7]，并对其治疗有效率进行判定：UC：改良Mayo评分降低≥2分为有效；CD：CDAI评分降低≥100分为有效。

不良反应观察：观察患者治疗期间皮肤瘙痒、头痛、头晕等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

数据采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 肠道菌群结构变化

UC患者治疗前肠球菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌、小梭菌数量显著高于正常组，其真杆菌数量低于正常组；CD患者治疗前肠球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌数量显著高于正常组，其真杆菌、小梭菌数量低于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后UC患者及CD患者肠道菌群结构与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 症状评分变化

患者治疗6周后、治疗30周后改良Mayo评分及CDAI评分均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。治疗30周后，UC患者的有效率为90.0%（18/20），CD患者的有效率为87.5%（7/8）。

2.3 不良反应观察

患者治疗期间不良反应发生率为32.1%，其不良反应以注射部位皮疹、皮肤瘙痒多见（4例），急性输液反应3例，心衰2例。经暂时停药、对症治疗后均可有效缓解，未见上呼吸道感染、脓肿等严重不良反应发生。

3 讨论

5氨基水杨酸制剂、肾上腺皮质激素及免疫抑制剂是过往IBD治疗的常用药物，但接受上述治疗后，部分患者症状仍无法得到有效改善。有学者认为，患者激素依赖状态可能是导致治疗效果受限的主要原因，并提出针对该类患者的治疗，应首选手术方式[8]。然而，手术治疗损伤大。因此，寻求一种个体化、合理且有效的治疗方案一直是临床研究的重点[9]。

正常人体肠道菌群数量可达1×1014，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门四大门类，周有连等[10]指出，肠道菌群数量改变或多样性改变是导致IBD发生发展的重要原因。在本次研究中，患者治疗前肠球菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等菌群呈现失衡状态，酵母菌等条件致病菌数量的上升可导致肠道内原有微生态平衡失调，继而引发肠道屏障功能减弱、机体免疫力下降，增加肠道炎症反应发生风险[11]，而乳杆菌作为一种肠黏膜屏障保护性因素，其数量亦显著升高，考虑与机体对抗肠道炎症出现的自我保护状态有关。应用英夫利昔单抗后，患者肠道菌群结构逐渐恢复平衡状态，这对其肠黏膜微生态、肠上皮细胞对肠腔菌信号感知的恢复均具有积极意义[12]。

IBD患者往往存在免疫应答状态改变，并被认为是导致肠道菌群结构改变的重要原因之一[13]。同时，肠道菌群对机体免疫功能和能量代谢的调节亦具有重要作用，故肠道菌群结构的改变和免疫功能的变化往往一同出现，并形成恶性循环。作为一种应用最早的抗TNF-α单抗药物，英夫利昔单抗可通过中和结合或游离态TNF-α，发挥抗炎作用，改善患者的免疫功能[14]。随着患者免疫应答失调状态得到纠正，其肠道菌群结构能够得到进一步恢复平衡，这一过程伴随着肠道通透性的降低，亦可大大降低肠黏膜损害风险。因此，我们认为，英夫利昔单抗在改善IBD患者肠道菌群的同时，亦有助于其免疫功能的恢复，而免疫功能的恢复进一步促进了患者肠道菌群的平衡，形成良性循环，从而达到缩短患者症状改善所需治疗时间的目的。

O'Meara等[15]认为虽然英夫利昔单抗的不良反应发生率较高，但患者症状均较轻微，经停药或对症治疗后均可有效缓解，不会对治疗的依从性及耐受度造成影响。总体而言，该药治疗的安全性值得肯定。

参 考 文 献

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