炎症因子、凝血和糖类抗原125在中重度卵巢子宫内膜异位囊肿中的意义

李蕾, 张晓露, 闫泓霖, 洪波, 黄燕宇

1深圳市第二人民医院妇科(广东深圳 518000); 2深圳市宝安区人民医院妇科(广东深圳 518000)

子宫内膜异位症是生育年龄女性的常见病,发病率为10%～15%[1]。子宫内膜异位症是一种良性疾病,但治疗效果不理想、复发率高,常引起不孕、痛经、慢性盆腔痛等,严重影响患者生活质量[2]。在激素作用下,异位病灶发生周期性出血,经历周期性损伤和修复的过程,需要凝血、炎症等多个系统的参与[3-5]。凝血和炎症相互影响,炎症反应激活凝血系统,凝血反馈调节炎症反应[6]。糖蛋白抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)是目前应用较广泛的卵巢子宫内膜异位囊肿诊断及病情监测的血清学标志物。本研究回顾性分析Ⅲ、Ⅳ期卵巢子宫内膜异位囊肿患者炎症因子、凝血功能、CA125、HE4的变化,探讨这些指标在卵巢子宫内膜异位囊肿发病中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1—12月深圳市第二人民医院收治的Ⅲ、Ⅳ期卵巢子宫内膜异位囊肿患者127例为内异症组,年龄33(28～40)岁,其中Ⅲ期63例,Ⅳ期64例。选取同期收治的卵巢其他良性囊肿患者101例为对照组,年龄33(30～41)岁,其中浆液性囊腺瘤29例,黏液性囊腺瘤 7例,成熟型囊性畸胎瘤46例,卵巢冠囊肿 8例,单纯性囊肿11例。剔除标准:合并子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜病变、盆腔炎等炎症性疾病、恶性肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病,合并严重的心肺疾病、肝肾功能异常,有血栓性疾病病史,孕期及绝经期的患者,血红蛋白<100 g/L,术前6个月内服用过激素、抗凝药、抗感染药、免疫抑制剂等。

本研究经医院伦理委员会批准(20220209002),所有患者知情同意。

1.2 方法 患者术前1 d空腹抽取静脉血,全自动血液分析仪检测中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(LY)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb),计算中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)、血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)、淋巴细胞计数/单核细胞计数(LMR)。全自动血凝分析仪检测血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(PT-INR)。化学发光法检测CA125、HE4。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 两组患者的年龄、孕次、产次比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般情况比较 M(P25,P75)

2.2 两组患者各项指标的比较 内异症组NLR、PLR、FIB、CA125、HE4显著高于对照组(P<0.05),TT显著短于对照组(P<0.05)。两组患者LMR、PLT、HGB、PT、APTT比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者炎症因子、凝血、肿瘤指标的比较 M(P25,P75)

2.3 内异症组不同亚组患者各项指标的比较 Ⅳ期内异症组患者FIB、CA125显著高于Ⅲ期(P<0.05)。合并痛经的患者PLR显著高于无痛经患者,APTT较无痛经患者显著延长(P<0.05)。合并双侧异位囊肿患者较单侧异位囊肿患者PT显著延长,CA125显著升高(P<0.05)。子宫直肠窝完全消失的患者FIB显著高于子宫直肠窝未受病灶累及者(P<0.05)。见表3。

表3 内异症组不同亚组患者各项指标的比较 M(P25,P75)

2.4 内异症组患者各指标与症状的相关性 内异症组APTT(rs=0.214,P<0.05)、PLR(rs=0.227,P<0.05)与是否痛经呈正相关;PT-INR(rs=-0.212,P<0.05)、TT(rs=-0.183,P<0.05)与子宫直肠窝消失程度呈负相关; FIB(rs=0.241,P<0.05)与子宫直肠窝消失程度呈正相关;CA125(rs=0.220,P<0.05)、HE4(rs=0.177,P<0.05)与囊肿大小呈正相关,见表4。

表4 内异症组患者各指标与症状的相关性

2.5 炎症因子、凝血、肿瘤指标在卵巢子宫内膜异位囊肿中的诊断价值 CA125、NLR联合检测的敏感度为89.0%,高于单独检测;但特异度为83.2%,低于CA125单独检测。见表5。

表5 CA125、HE4、NLR及其联合指标的诊断价值

3 讨论

本研究中,与卵巢其他良性囊肿患者相比,卵巢子宫内膜异位囊肿患者FIB显著增加,且Ⅳ期患者显著高于Ⅲ期,子宫直肠窝完全消失的患者显著高于子宫直肠窝无异常的患者;TT显著缩短,APTT与PT无明显差异。

FIB是典型酶促反应过程的底物及凝血级联反应的最终产物,参与凝血途径和血栓形成[7],并且FIB为急性时相反应蛋白,可以作为配体与多种免疫细胞相互作用,促进肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-10(IL-10)、核因子-κB (NF-κB)等细胞因子的表达[8],IL-1β、IL-6等因子又会促进FIB的表达,进一步加重炎症反应[9], 子宫内膜异位症患者腹腔液中TNF-α、IL-1β、IL-6等均高表达,FIB可能通过炎症参与子宫内膜异位症的发生发展。FIB增加内皮细胞VEGF表达,促进内皮细胞迁移和毛细血管形成[10], 因此,FIB也可能通过促进血管生成参与子宫内膜异位症的发生发展。有研究显示FIB对包括卵巢癌在内的多种恶性肿瘤有诊断价值[11], 尽管本研究中卵巢子宫内膜异位囊肿患者FIB显著增加,且随着分期升高显著增加,但FIB对卵巢子宫内膜异位囊肿的诊断价值较小,这与林巧[12]的研究结果不同,也说明进一步的更大样本量的研究是非常必要的。盆腔粘连是子宫内膜异位症的特征性病变,有研究显示子宫内膜异位症病灶周期性出血,启动机体凝血系统,活化的血小板与FIB聚集启动止血及修复过程,是粘连形成的原因之一。本研究,子宫直肠窝完全消失的卵巢子宫内膜异位囊肿患者FIB显著增高,这与林巧[12]的研究结果一致,但盆腔粘连与FIB是否相关仍有待进一步研究。

本研究中,内异症组与对照组PLT差异无统计学意义。这与Ding等[13]和Turgut等[14]的研究结果一致,但在Ding等[13]的研究中,卵巢子宫内膜异位囊肿患者血小板活化率及最大聚集率显著升高。由此推测,子宫内膜异位症患者血小板作用增强是由于活化率增高而非总数增多。本研究未进行血小板活化及聚集相关检测,后续,本中心将继续开展相关研究。

NLR及PLR简单易得,是临床常用的炎症指标。近年来的一些回顾性研究发现,卵巢子宫内膜异位囊肿患者NLR、PLR显著高于卵巢其他良性囊肿患者[12, 15-16]。本研究也发现内异症组NLR、PLR显著高于对照组,并且,合并有痛经的卵巢子宫内膜异位囊肿患者PLR显著高于无痛经者,说明炎症与子宫内膜异位症临床表现可能相关,但这与前述回顾性研究的结果不一致。在Yang等[17]的回顾性研究中,卵巢子宫内膜异位囊肿与其他良性囊肿患者NLR、PLR差异无统计学意义。NLR及PLR在子宫内膜异位症中的价值仍需进一步扩大样本量的研究及前瞻性研究。

世界子宫内膜异位症协会已经将发现可靠的非侵入性检查方法作为重点研究方向之一。尽管超声和核磁共振等影像学检查一定程度上可以协助诊断,但它们过于依赖操作者的水平。CA125来源于上皮细胞,虽然是目前最常用的卵巢子宫内膜异位囊肿的生物标志物,但它诊断的敏感度及特异度均有一定的局限性,并不能作为独立诊断的依据,目前更多的用于监测病情变化和评估治疗效果[18]。CA125在上皮来源的恶性肿瘤,尤其是卵巢癌中明显升高,因此,当其>200 IU/mL时需警惕卵巢恶性肿瘤或子宫内膜异位症恶变[19]。但大部分其他指标停留在实验室阶段无进展。炎症和凝血指标已被用于辅助糖尿病、炎症性肠病等全身性疾病的诊断[20],多项研究显示炎症、凝血与子宫内膜异位症密切相关[13-14]。在Yang等[17]的研究中,NLR联合CA125可诊断53.57% CA125阴性的Ⅲ、Ⅳ期子宫内膜异位症患者。Tokmak等[16]对比了467例卵巢子宫内膜异位囊肿患者与340例卵巢其他良性囊肿患者,NLR联合CA125可提高卵巢子宫内膜异位囊肿诊断的敏感度。林巧[12]对比了366例卵巢子宫内膜异位囊肿患者与244例卵巢其他良性囊肿患者,发现FIB联合CA125可提高卵巢子宫内膜异位囊肿诊断的敏感度。本研究中,NLR和HE4的诊断价值较高。CA125联合NLR可提高诊断的敏感度至89%,但CA125、NLR和HE4三者联合并不能进一步提高诊断的敏感度。

中重度卵巢子宫内膜异位囊肿患者CA125与NLR联合检测在临床上具有一定的参考价值,但本研究来自单一中心且样本量较小,需要更大样本量的前瞻性研究来进一步明确卵巢子宫内膜异位囊肿患者凝血和炎症因子的改变及其详细的作用机制。

利益相关声明:本研究均无利益冲突。

作者贡献说明:李蕾负责统计分析、论文撰写;张晓露负责文献整理、论文选题;闫泓霖负责研究设计、统计分析、论文审校;洪波、黄燕宇负责文献整理、数据收集。