全肠内营养联合硫唑嘌呤与维得利珠单克隆抗体诱导克罗恩病缓解疗效的对比

吴钦炎，黄辉文，苏沛珠

佛山市第一人民医院消化内科，广东佛山 528000

克罗恩病（Crohn's Disease, CD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，可累及口腔、食管、胃、小肠、结肠及肛周的任何部位，严重者可导致消化道狭窄、梗阻、穿孔等并发症，造成沉重的医疗负担[1]。维得利珠单抗（Vedolizumab, VDZ）是一种重组人源化的IgG 单克隆抗体，能特异性地与记忆T 细胞表面的α4β7 整合素结合，从而抑制记忆T 细胞与肠道整合素受体结合和抑制T 淋巴细胞向肠道炎症部位的聚集，进而靶向调节肠道炎症。研究证实VDZ 对CD 有良好的疗效。全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition, EEN）联合硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）诱导CD 取得缓解后，肠道黏膜炎症反应会改善，溃疡可以愈合，与糖皮质激素相比，其疗效更好[2-3]。EEN 诱导青少年儿童CD，其缓解率大约为80%，与激素相比，疗效相当。不仅如此，EEN 还能使黏膜溃疡愈合率、深度缓解率提升，有助于预后的改善，与激素相比，效果更优，与生物制剂相当，甚或更优，且具有更少的不良反应[2,4]。为了对比两种安全性最好的治疗方式在疗效方面的差异，回顾性分析2020 年1 月—2022 年12 月佛山市第一人民医院收治的17 例克罗恩病患者的临床资料，比较EEN 和VDZ 诱导CD 缓解的有效性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取本院收治的17 例克罗恩病患者的临床资料，且曾使用全肠内营养+硫唑嘌呤或VDZ诱导缓解治疗。患者根据治疗方法不同分成两组。EEN+AZA 组8 例，其中男4 例，女4 例；年龄19～32岁，平均（24.69±5.85）岁。VDZ 组9 例，其中男5 例，女4 例；年龄25～35 岁，平均（24.72±5.98）岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》（2018 年·北京）临床诊断的克罗恩病患者[5]；克罗恩病确诊时间≥3 个月；年龄18～55 岁，性别不限；基本情况、病史、血清学检查、内镜检查、影像学检查资料均完善的患者；使用EEN 联合硫唑嘌呤或VDZ 诱导治疗。排除标准：感染性结肠炎（粪便中培养出志贺氏杆菌、沙门氏菌、弯曲杆菌，艰难梭菌、巨噬细胞阳性）者；溃疡性结肠炎者；结直肠癌者；怀孕者；近期服用阿司匹林等非甾体类抗炎药物者；诊断不明确的结肠炎者；临床资料不完整者。

1.3 方法

VDZ 组注射用VDZ（批准文号S20 200006；规格：300 mg/支），于第0、2、6 周和随后每8 周给药1次，给药剂量300 mg/次，疗程22 周。

EEN+AZA 组具体摄入能量由营养师依据患者的基础体质指数和目标体质量进行个性化制订，大约控制在25～35 kcal/（kg·d），根据患者自身耐受情况调整肠内营养液的摄入速度，同时联合硫唑嘌呤（批准文号H20 100042；规格：50 mg/片）1.5～2.5 mg/kg，疗程12 周，第13～22 周改为半肠内营养联合硫唑嘌呤。

1.4 观察指标

对于EEN+AZA 组患者记录治疗前及治疗满22周时的克罗恩病活动指数评分（Crohn's Disease Activityindex, CDAI）评分，以评估疾病是否有应答及临床转归；对于VDZ 组患者记录治疗前、第22 周给药前的CDAI 评分，以评估疾病是否有应答及临床转归。缓解期：CDAI＜150 分，活动期：≥150 分，轻度活动期：150～＜220 分，中度活动期：220～450 分，重度活动期：＞450 分[1]。本研究将临床应答定义为CDAI 评分＜150 分或CDAI 评分下降≥70 分，CDAI＜150 分为临床缓解。

为了评估内镜应答情况。采用简化克罗恩病内镜评分（Simplified Endoscopic Score for Crohn's disease, SES-CD）评价，患者结肠镜检查需到达回盲部，于内镜下将肠分为5 段，分别为末端回肠、右半结肠（包括回盲瓣和回盲部）、横结肠、左半结肠和直肠，分别进行评分。评分项目包括溃疡大小、溃疡面积、受累肠道面积和肠腔狭窄，评分由轻至重为0～3 分。SES-CD 为各肠段评分之和，0～2 分为缓解期，3～6 分为轻度活动，7～15 分为中度活动，≥16分为重度活动，内镜应答是指评分较治疗前下降≥50%[6]。

1.5 统计方法

采用SPSS 27.0 统计学软件处理数据，CDAI 评分、SES-CD 评分为符合正态分布的计量资料，以（±s）表示，行t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床应答及缓解情况比较

治疗后，两组CDAI 评分明显低于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）。两组的治疗前后CDAI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床应答及缓解情况比较[（±s），分]

表1 两组患者临床应答及缓解情况比较[（±s），分]

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2.2 两组患者内镜应答情况比较

治疗后，EEN+AZA 组的SES-CD 明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.001）。VDZ 的9 例患者经过4 次VDZ 治疗，SES-CD 明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组的治疗前后的SESCD 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者内镜应答情况比较[（±s），分]

表2 两组患者内镜应答情况比较[（±s），分]

注：SES-CD：简化克罗恩病内镜评分。

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3 讨论

国外研究表明，大约有16%～85%的IBD 患者合并营养不良，大约有85%～100%的儿童患者合并营养不良，在疾病活动期营养不良发生率更为普遍[7-10]。营养物质吸收、消化的场所主要是小肠、回肠，克罗恩病常在小肠发生，而溃疡性结肠炎的病变主要集中在结直肠，所以克罗恩病患者营养不良发生率较溃疡性结肠炎高[11]。全肠内营养诱导克罗恩病缓解后，肠道黏膜炎症反应会改善，溃疡可以愈合，与糖皮质激素相比，其疗效更好[1,3]。全肠内营养治疗达到黏膜愈合至少需要8周，治疗12 周的黏膜愈合率达到47%[12-13]。

VDZ 在中国获批上市用于治疗克罗恩病已经两年多，为我国克罗恩病的患者的治疗提供了新选择，通过日常临床诊疗过程中对VDZ 疗效的观察，初步发现VDZ 对我国CD 患者疗效是确切的，且安全性良好；本研究结果显示：VDZ 的9 例患者经过4次VDZ 治疗后的CDAI 评分由（286.60±69.09）分下降至（108.30±31.40）分（P＜0.05）；VDZ 的9 例患者经过4 次VDZ 治疗，SES-CD 评分由基线的（7.90±2.06）分降至（3.90±1.90）分（P＜0.05）。在唐健等[14]的相关研究中显示VDZ 治疗22 周，患者的CDAI 评分由基线（261.4±98.3）分下降至（166.6±93.5）分（P＜0.05），其SES-CD 评分从基线的13.0（7.0，19.0）分降至8.0（2.5，18.5）分（P＜0.05），以上数据与本研究VDZ 组应答情况类似。

本研究旨在探索克罗恩病最有效且最安全的治疗方法，肠内营养联合硫唑嘌呤的有效性和安全性毋庸置疑，VDZ 也号称位于生物制剂安全金字塔的顶端，通过对比EEN+AZA 和VDZ 诱导CD 缓解疗效，发现EEN+AZA 和VDZ 治疗后两组的CDAI 评分和SES-CD 评分均有明显下降（P＜0.05），也就是说两者均能诱导克罗恩病患者取得临床缓解和内镜应答，EEN+AZA 组治疗22 周的疗效和VDZ 组治疗22 周的疗效相当（P＜0.05），当然，这只是一个提示，具体结论仍需下一步通过严格的随机对照研究进行验证。

局限性方面，本研究也存在一些不足之处，对研究结果可能会有所影响。①样本量偏小，无法对影响疗效的相关危险因素进行研究；②本研究为回顾性分析，资料收集相对困难且有些资料有缺漏，导致可纳入的样本量较少。

综上所述，本研究发现EEN+AZA 和VDZ 有对均能诱导克罗恩病患者取得临床缓解和内镜应答，本研究为一个初步的研究，期待后续通过严谨的科学设计，更大样本量、更长时间的随访甚至是多中心的临床研究，更深入地研究对比两者在CD 诱导和维持治疗方面的差别，为广大CD 患者探索出最安全、最有效的治疗方法。