小续命汤治疗卒中的历史沿革及其机制探讨※

冯春,黄国林,陈笑军,黄荣铝,吕英,李景君,李永春

(1.广西壮族自治区钦州市浦北县人民医院,广西 钦州 535300;2.广东省中医院/广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510610;3.南方医科大学南方医院,广东 广州 510610)

卒中,即中风。《中医大辞典》认为卒中:“即中风……一作猝中,又称卒中风。因中风系猝然发生昏仆、不省人事等症,故名。”对于现代医学而言,卒中与脑血管意外更加相近。临床上,脑血管意外表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征,也是以猝然昏倒、不省人事,伴发口眼斜、言语不利、半身不遂或无昏倒而突然出现半身不遂为主要症状的一种疾病。在古代,小续命汤是治疗卒中的有效验方。然而,目前临床使用小续命汤还存在一些争议。从魏晋南北朝至唐以前,小续命汤为治风剂之首,由宋开始其治疗卒中的地位不断下降,至明清时期已非治疗卒中的首方,甚至被认为是“十不救一”。随着临床实践及药理研究的不断深入,人们对小续命汤治疗卒中的机制有了新的认识。本文拟通过不同朝代医家对小续命汤的论述及小续命汤的现代研究进展进行梳理,以证实小续命汤的临床实用性。

1 小续命汤治疗卒中存在的争议

小续命汤出自《小品方》,在《备急千金要方》《丹溪心法》等古籍中均有记载。《备急千金要方》云:“小续命汤,治卒中风欲死,身体缓急,口目不正,舌强不能语,奄奄忽忽,神情闷乱。诸风服之皆验,不虚令人方。”“小续命汤,治中风冒昧不知痛处,拘急不得转侧,四肢缓急,遗矢便利。此与大续命汤同,偏宜产后失血并老小人。”“又方,治风历年岁或歌,或哭,或大笑,言语无所不及方。”《金匮要略·中风历节病脉证并治》谓:“《古今录验》续命汤,治中风痱,身体不能自收,口不能言,冒昧不知痛处,或拘急不得转侧。”通过现有的文献,可知在汉唐之前,小续命汤治疗卒中是得到部分医家认可的[1-3]。在宋以后,小续命汤治疗卒中已非首选方药,如《圣济总录》治诸中风选用的是至宝丹方,而治卒中风中首方则为牛黄丸方。清·张山雷更言:“小续命汤之治卒中风欲死,本是附会《伤寒论》之太阳中风,而制此鸿蒙未判之奇方。乃后人之论中风,有中经络之一证,又附会小续命汤之可治太阳证,而造此不可思议之病理。要知昏瞀卒中之中风,既非在表之风邪,必非小续命汤之庞杂所能侥幸图功。”在现代研究中,脑出血性脑卒中治疗原则中首要的内科治疗原则是血压管理,分析血压升高的原因,合理选择是否进行降压处理[4]。现代药理研究发现,小续命汤中麻黄与桂枝均有升高血压的作用,麻黄主要成分麻黄碱结构与肾上腺素的化学结构类似,可以产生增加心排血量和升高血压的作用[5],桂枝则是通过利尿作用而达到升高血压的效果[6]。附子虽然有扩张血管的作用,但同时也会加快血流速度[7]。基于此,有学者认为小续命汤不适用于出血性脑卒中。然而,刘建文[8]、李可[9]在临床上运用小续命汤治疗脑出血,均获得良效。叶映月等[10]证明小续命汤具有改善脑出血模型大鼠的局部脑血流、降低脂质过氧化物的活性、防止细胞外钙离子内流以控制及减轻脑水肿的作用。可见,小续命汤治疗卒中是从汉唐时期的推崇到宋之后逐渐失去主治地位的,近现代医学对小续命汤重新认识,不断深入小续命汤治疗卒中的机制研究。

2 小续命汤治疗卒中的历史沿革

在《备急千金要方》中,小续命汤由麻黄、防己、人参、黄芩、桂心、芍药、甘草、川芎、杏仁、防风、附子、生姜组成,涵盖麻黄汤、还魂汤,有学者认为,小续命汤名字首次出现于东晋、刘宋年间的《胡洽方》,但因其主治、药物与现载小续命汤有所不同,故后世医家多认为小续命汤源自陈延之的《小品方》[11]。《肘后备急方·治中风诸急方第十九》第1条也记载:“治卒中急风,闷乱欲死方。灸两足大趾下横纹中,随年壮。又别有续命汤。”唐·孙思邈集唐以前诸方,汇著《备急千金要方》,将小续命汤列为中风之首方,且言“依古法用大、小续命二汤,通治五脏偏枯贼风”“诸风服之皆验,不令人虚”,可见汉唐时期及之前,小续命汤多受医家的重视。小续命汤治疗卒中在《备急千金要方》中虽无明确的辨证分型,但从其方药中可探究该方适用于虚实夹杂且兼有热化的中风。

在宋之后,中风理论逐渐发展。刘完素指出,心火暴盛,肾水虚衰而不能制约,热气怫郁,蒙蔽心神或阻滞气血致中风;李东垣则认为,中风由气血自虚而致;朱丹溪认为,中风病主要由痰湿所致。诸医家遣方用药尽皆不同,对小续命汤的重视程度下降。明清温病学说发展后,医家治疗卒中多喜用开窍法,用牛黄丸、紫雪丹之类,如吴鞠通在《温病条辨》中云“邪入心包,舌謇肢厥,牛黄丸主之,紫雪丹亦主之”“湿毒神昏谵语者,先与安宫牛黄丸,紫雪丹之属”,亦提出使用牛黄承气汤治疗热入心包兼有腑实;叶天士在治疗中风热瘀互结同温病之血分证时,喜用凉血散血法,治以清热凉血、解毒散血,方用犀角地黄汤加减[12-13]。从小续命汤治疗卒中的历史沿革可以看出,小续命汤治疗卒中的主要地位之所以随朝代而变化是由于中医理论的不断发展及完善。

3 小续命汤治疗卒中的临床研究进展

李可老中医推崇使用小续命汤治疗卒中。姜祖超等[14]研究表明在使用西医常规治疗的基础上应用小续命汤可以改善急性缺血性脑卒中患者的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和中医证候积分,提高治疗总有效率。李欣等[15]研究表明,在给予常规治疗用药的情况下,使用小续命汤可以明显改善卒中患者的NIHSS评分、中医证候积分及凝血功能。刘薇等[16]采用小续命汤联合常规疗法治疗中风后上肢肌痉挛患者,发现该法可以有效降低患者上肢肌张力,缓解中风后肌痉挛症状,改善日常生活能力和运动功能,减少不良反应,有利于患者的康复。杨硕等[17]研究发现,小续命汤可以改善卒中患者临床症状如半身不遂、口眼斜、言语不清等,还对患者的血流状态、血脂状况均有显著的改善。黄泽等[18]在针对小续命汤治疗急性脑梗死的Meta分析中发现,小续命汤在提高总有效率、改善NIHSS评分、Barthel指数评分及神经功能缺损评分方面疗效优于西医常规治疗,且不良反应少,安全性较好。刘儒光[19]也证实小续命汤与常规疗法联合应用在改善神经缺损评分、提高临床总有效率、降低中医证候积分方面具有优势及临床意义,且没有明显的不良反应。可见,小续命汤可改善卒中患者的神经功能及临床症状,提高临床疗效,且安全性较好。

4 小续命汤的现代药理研究进展

从现代药理研究可以看出,小续命汤对于卒中的治疗是有效果的。研究表明,小续命汤可减轻脑缺血再灌注损伤导致的血脑屏障破坏,可能与下调基质金属蛋白酶(MMP)-9、MMP-2及血管内皮生长因子(VEGF)的表达有关,且60 g/(kg·d)是小续命汤治疗急性脑缺血再灌注损伤大鼠的最佳疗效剂量,还可以显著促进急性脑缺血再灌注大鼠的神经功能恢复,减少脑梗死面积,促进缺血半暗带区细胞的存活,抑制缺血皮层半暗带区神经细胞凋亡[20]。杜肖等[21]观察小续命汤有效成分对缺血再灌注小鼠脑线粒体的作用,发现小鼠脑组织缺血再灌注后脑线粒体的呼吸功能、活性氧含量、膜电位、琥珀酸脱氢酶活性及脑组织腺苷三磷酸(ATP)含量都会有明显的改变,而给予低、中、高剂量(75、150、300 mg/kg)的小续命汤后,呼吸功能、活性氧含量均得到显著改善,低、中剂量组的脑组织线粒体膜电位明显升高,中剂量组的琥珀酸脱氢酶活性升高,而高剂量组的相应脑组织中ATP含量有明显的升高,提示小续命汤可以通过这些作用缓解缺血脑组织能量耗竭,减轻神经元细胞的损伤,起到脑保护作用[21]。叶映月等[10]研究发现,小续命汤有改善出血性模型大鼠局部脑血流量、降低脂质过氧化活性、阻止细胞外钙离子内流、减轻脑水肿的作用。周天梅等[22]研究证实,小续命汤可降低局灶性脑缺血中风大鼠神经行为学评分,减少水通道蛋白4 mRNA基因的表达,增加紧密连接蛋白阳性表达。蛋白半乳糖凝集素3(Gal-3)的表达与神经元死亡有关,通过该作用位点可改善局灶性脑缺血中风大鼠的神经行为缺陷。杨滢霖等[23]研究发现,小续命汤可下调可溶性半乳糖苷结合凝集素3(Lagls-3)的表达,起到减轻脑梗死面积、保持血脑屏障完整性的作用。研究表明,小续命汤可以通过调节PI3K/Akt通路对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的神经血管单元起到保护作用[24]。总之,小续命汤能作用于缺血性脑卒中多个作用位点,与调节氧化应激、细胞凋亡和炎性反应有关[25-27]。综上,小续命汤的现代药理研究主要集中在抗凝、抗血栓、减轻脑缺血及其再灌注损伤、保护神经元及调节缺血性脑卒中的氧化应激、细胞凋亡和炎性反应方面。

5 讨论

在现代医学观念下,小续命汤治疗卒中的争议点主要在于治疗出血性脑卒中时其成分可能导致血压升高,增加出血的风险。然而中医治疗立足于辨证论治,从患者的寒热虚实进行判断,并且高血压所致的卒中并不全属热证、实证,因而对于临床使用小续命汤治疗卒中,不能单纯地用西医的病名来限制其使用。在中医学历史的发展过程中,小续命汤治疗卒中的地位也发生了改变,唐以前治疗卒中的主要方剂是小续命汤类方,而在宋以后,小续命汤的地位下降,已并非卒中的首选方剂。其中原因很可能是受到中医学派发展的影响,无论是“相火论”“脾胃论”,还是明清时期崛起与发展的温病学派,都对卒中用药有新颖的见解和论述,因此治疗卒中的思路也发生了改变。综合现代临床研究及药理研究可以发现,小续命汤仍然是临床治疗卒中的有效方剂,可以显著改善患者临床症状及凝血、神经功能等指标。通过现代的研究手段可以提供小续命汤治疗卒中的具体证据,但中药方剂的治疗是通过多靶点协同作用的,目前针对小续命汤整体的研究较少,需要更进一步的研究和发现。