安罗替尼联合伊立替康和洛铂二线治疗晚期小细胞肺癌的临床研究

解燕茹

【摘要】 目的 探讨安罗替尼联合伊立替康与洛铂（IL方案）二线治疗晚期小细胞肺癌的临床疗效。方法 选取2020年10月—2021年12月稷山县人民医院收治的40例晚期小细胞肺癌患者，按治疗方式的不同分为观察组和对照组，各20例。观察组患者采用IL化疗方案联合安罗替尼治疗，对照组采用IL方案化疗。比较2组患者近期临床疗效、不良反应发生率及治疗前后胃泌素释放前体（pro-gastrin releasing peptide，Pro-GRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。结果 治疗后，观察组近期客观反应率、疾病控制率分别为20%、75%，均高于对照组的5%、35%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，2组患者血清Pro-GRP和NSE水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个疗程后，2组患者血清Pro-GRP和NSE水平均明显下降，且观察组水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，观察组患者血压升高发生率高于对照组（P<0.05），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮肤反应等不良反应的发生率（P>0.05）。结论 安罗替尼联合IL方案治疗一线进展后晚期小细胞肺癌有良好的临床疗效，显著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除高血压外未增加其他不良反应。

【关键词】 小细胞肺癌;安罗替尼;伊立替康;洛铂;胃泌素释放肽体;神经元特异性烯醇化酶

文章编号：1672-1721（2024）07-0051-03     文献标志码：A     中国图书分类号：R730.58

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%，是肺癌病理类型中恶性程度最高的。患者初次就诊时，约60%的SCLC存在向远处转移的情况，失去了手术治疗时机，目前最主要的治疗手段是化学药物治疗和放射治疗，尽管SCLC对初始治疗较为敏感，但一旦出现耐药情况，后续治疗效果十分有限，因此亟待探索更有效的二线治疗方案。安罗替尼是我国自主研发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，先后被批准用于治疗三线及以上晚期肺癌患者。2018年5月，中国国家药品管理局批准安罗替尼用于治疗三线及以上治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），2019年9月批准安罗替尼用于治疗三线及以上小细胞肺癌的适应证。本研究采用安罗替尼联合IL方案治疗一线进展后晚期小细胞肺癌，将安羅替尼提前至二线用药，取得较好的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2021年12月稷山县人民医院收治的晚期小细胞肺癌患者40例，按治疗方式的不同分为观察组和对照组，各20例。观察组中男性12例，女性8例;年龄48～80岁，平均（62.6±10.41）岁。对照组中男性14例，女性6例;年龄55～77岁，平均（67±5.72）岁。一线治疗均予依托泊苷和顺铂（EP方案）化疗，或联合胸部放疗。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批，患者及其家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：有明确的病理证实为小细胞肺癌;一线治疗进展后晚期小细胞肺癌;无脑转移;体能状态（performance status，PS）评分0～2分;未接受其他抗血管生成药物;至少有1个可测量靶病灶。

排除标准：既往一线治疗曾接受抗血管生成药物者;合并严重脏器功能不全者;合并脑转移患者。

1.2 治疗方法

对照组给予IL方案治疗，伊立替康65 mg/m2第1天、第8天静脉滴注，洛铂30 mg/m2第1天静脉滴注，21 d为1个周期。观察组在对照组的基础上联合安罗替尼12 mg口服，1次/d，服药2周后停药1周，化疗结束后至第9天开始服药，连续服用14 d，治疗3个周期后复查评价。

1.3 观察指标

（1）近期疗效评价。治疗3周期后对2组患者的疗效进行评价，根据《WHO实体瘤客观判定标准进行》评定[1]，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%;疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。（2）Pro-GRP和NSE水平比较。于治疗前和治疗3个周期后分别抽取2组空腹外周血测定Pro-GRP和NSE水平。（3）不良反应发生情况。比较2组患者高血压、蛋白尿、咯血、手足皮肤反应、消化道反应、肝损伤等不良情况发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料以x±s表示，采用t检验;计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

观察组ORR、DCR分别为20%、75%，均高于对照组5%、20%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2组患者血清Pro-GRP和NSE水平比较

治疗前，2组患者血清Pro-GRP和NSE水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个周期后，2组患者Pro-GRP和NSE水平均明显下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 2组不良反应发生情况比较

观察组高血压发生率为70%，明显高于对照组20%，差异有统计学意义（P<0.001），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮肤反应、消化道反应、肝损伤不良反应的发生，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

当前晚期SCLC的诊疗策略已经非常规范，依托泊苷联合铂类全身化疗±免疫治疗是标准的一线治疗方案，二线治疗选择DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Topo Ⅰ）、紫杉类、恩环类、嘧啶类等单药化疗，但二线治疗平均中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）仅为3个月，总生存（overall survival，OS）为6～8个月[2]。因此临床急需探索对SCLC更有效的二线治疗选择。

安罗替尼是我国自主研发的一种小分子多靶点抗血管生成口服药物，通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体、血小板生长因子受体、C-Kit等多个靶点，阻断其下游细胞外调节蛋白激酶信号的传导，可显著抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞的生长。同时安罗替尼还能抑制肿瘤淋巴管的生成，在预防肿瘤淋巴结转移中起一定的作用[3]。ALTER1202是我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的Ⅱ期多中心临床实验，结果显示，安罗替尼较安慰剂延长PFS 3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月，P<0.000 1），疾病进展风险降低81%[4]，OS也显著获益延长了2.4个月，安罗替尼组7.3个月与安慰剂组4.9个月相比（P=0.005 1），其在体内、体外的多个临床实验研究中均显示出良好的疗效[5-7]，且不良反应可耐受。

本研究将一线治疗失败的晚期SCLC采用IL方案（伊立替康+洛铂）联合安罗替尼治疗，直接将安罗替尼用于二线，而非三线或多线治疗，将安罗替尼联合全身化疗。非单药治疗的原因有：（1）随着治疗时间的延长，二线、三线、多线化疗，患者耐药性增加，骨髓耐受下降，肝肾损伤等不良反应增多，导致患者依从性、耐受性下降，临床治疗效果差，预后差[8]。（2）大量研究表明[9-10]，安罗替尼联合化疗、免疫治疗或放疗等手段，能进一步提高晚期小细胞肺癌患者的客观疗效和生存获益。吉林省肿瘤医院张克剑等[11]的研究，共收集166例一线EP方案耐药的SCLC患者，随机分为安罗替尼联合伊立替康和卡铂化疗组、单药安罗替尼组、单纯化疗组，结果显示联合治疗组可以显著延长患者的PFS，单药安罗替尼组与单纯化疗组PFS比较，差异无统计学意义（P>0.05）。余旭旭等[12]针对既往标准化疗失败后晚期小细胞肺癌患者，采用PD-1单抗联合安罗替尼治疗显示出较好的疗效。体外实验显示[13]，安罗替尼可以使A549肺癌细胞株细胞周期阻值于G1/G0期，联合放疗可进一步降低G2、S期细胞比例，增加放疗诱导的细胞凋亡比例，具有放疗增敏作用。（3）顺铂存在肾毒性、神经毒性、耳毒性，消化道反应明显，以及治疗诱导性耐药等缺点，对于顺铂不耐受或者不适应的患者可以选择洛铂。一个来自包含中国14个研究中心的EL方案对比EP一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究结果，推荐洛铂可作为中国广泛期SCLC的一线化疗药物[14]。（4）安罗替尼为口服制剂，服药方便，在患者化疗间歇期用药，减轻化疗药物、靶向药物同时用药带来的不良反应叠加，安全性、耐受性高，不良反应易于观察管理，更容易被患者接受。本研究结果发现，安罗替尼联合IL方案治疗一线进展后晚期小细胞肺癌，取得了较高的ORR和DCR，且联合治疗组除高血压外并未增加患者其他不良反应的发生，其中高血压患者给予ACEI/ARB或CCB降压药物均得到很好控制。Pro-GRP和NSE作为SCLC的特异性标志物，在疾病诊断、疗效判断、复发及转移方面具有很高的临床价值。本研究中，治疗前2组患者血清Pro-GRP和NSE比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个疗程后，

2组水平均较治疗前下降，且观察组测量值明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，安罗替尼联合IL方案二线治疗晚期小细胞肺癌临床疗效较好，能显著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除血压增高外，不增加患者其他不良反应的发生，耐受良好，有望成为小细胞肺癌的二线治疗方案。本研究仅观察患者的近期疗效，其远期效果及能否延长患者PFS、OS是接下来要继续研究的课题。

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（编辑：许 琪）