炎症性肠病药物治疗的沿革与前瞻

2024-04-01李娜，叶梅

医学新知 2024年1期

李娜，叶梅

1.武汉大学中南医院消化内科（武汉 430071）

2.湖北省肠病医学临床研究中心/肠病湖北省重点实验室（武汉 430071）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组免疫介导的慢性、非特异性、复发性炎症性疾病，可累及全消化道，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）[1]。随着社会发展和科技进步，IBD的治疗措施也与时俱进。20世纪初，结肠炎的治疗以卧床休息和灌肠为主，1930年后，UC的外科治疗取得重大进步，回肠造口术、结肠次全切除术或全结肠切除术等术式保留至今[2]。磺胺类药物和抗生素的发现，促成首个UC有效治疗药物的问世，随后糖皮质激素、免疫抑制剂等药物也被发现可成功用于IBD的治疗，抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体的引入使IBD的治疗迈入生物制剂时代。本文通过回顾IBD药物治疗的发展历程，拟为临床治疗及未来药物研发提供参考。

1 氨基水杨酸制剂

氨基水杨酸类药物的有效成分是5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），通过抗炎和抗氧化作用治疗IBD。此外，5-ASA在UC患者中可调节免疫、纠正肠道菌群失调，发挥预防结肠癌的作用[3]。

1940年，Nana Svartz医生与生物化学家合作研制出了由磺胺基吡啶（sulphapyridine，SP）和5-ASA组成的重氮化合物——柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）[4]。此后，SASP对UC及活动性CD的治疗作用在多项研究中得到证实[5-6]，且多数试验表明，病变累及结肠的CD患者疗效优于仅累及小肠者[7]，这与SASP在体内的代谢吸收过程密切相关。研究发现SASP在小肠中的吸收率很低，大部分药物到达结肠后被细菌分解并释放出5-ASA和SP，前者在结肠黏膜局部发挥治疗作用，而后者则作为一个惰性载体，确保5-ASA在结肠内被释放[8]。SASP的毒副作用包括胃肠道反应、皮疹、头痛、可逆性男性不育、过敏反应、肝毒性、血液系统毒性、无菌性肺炎、史蒂文斯-约翰逊综合征等，这些不良反应的发生被认为与SP的血药浓度以及患者的乙酰化状态密切相关[7]。

因此，研究人员致力于开发不含SP的5-ASA新制剂以减轻不良反应。考虑到不含惰性载体的5-ASA在空肠内被迅速吸收会影响药效发挥，两类新的氨基水杨酸类制剂被开发并应用于临床实践。第一类是偶氮化合物，如巴柳氮和奥沙拉嗪，这两种药物是5-ASA的前体药，不被小肠吸收并在结肠内被细菌分解释放出5-ASA；第二类是利用包衣使药物根据时间推移或pH值变化而释放5-ASA，常用的美沙拉嗪如颇得斯安、莎尔福和艾迪莎便是采用了这种技术[9]。美沙拉嗪对轻中度UC诱导缓解和维持缓解的疗效均优于安慰剂，且耐受性良好[10]，但5-ASA对CD的疗效不如UC那样确切，2020年发布的ECCO指南已明确指出不推荐其用于CD的诱导缓解和维持缓解[11]。

2 糖皮质激素

糖皮质激素与细胞质中的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，通过核受体依赖或非核受体依赖途径调节抗炎蛋白基因转录，抑制促炎基因激活，诱导促炎基因mRNA的降解，最终实现强大的抗炎效应[12]。

上世纪50年代初发表的观察性研究发现，糖皮质激素对UC患者的症状改善存在积极作用。1955年，一项针对UC患者的随机对照试验表明，治疗组（可的松100 mg/d）第6周临床缓解率显著高于安慰剂组（41.3% vs.15.8%，P＜0.001）[13]。之后的对照试验发现，糖皮质激素在诱导活动期UC的临床缓解方面优于磺胺类药物[14]。70年代，研究人员发现强化静脉注射疗法（甲强龙60 mg/d ；氢化可的松100 mg灌肠，bid；共5 d）可使重症UC患者快速进入临床缓解期[15]。支持使用糖皮质激素治疗CD的高质量证据则出现较晚。1979年，一项美国的多中心随机对照试验表明在活动性CD患者中，泼尼松组诱导临床缓解的效果明显优于安慰剂组，并且对病变累及小肠的患者尤为敏感[16]。另一项在欧洲国家进行的多中心双盲研究发现，相比甲强龙联合柳氮磺吡啶组、柳氮磺吡啶单药治疗组和安慰剂组，大剂量甲强龙是最有效的药物（P＜0.001）[17]。第二代糖皮质激素布地奈德的出现为IBD治疗提供了新选择[18]。布地奈德MMX和二丙酸倍氯米松是后续开发的第二代糖皮质激素，有证据表明，两者对轻中度IBD患者是有效且安全的[19]。

绝大多数糖皮质激素相关不良反应的发生及严重程度取决于给药剂量、给药方式和持续时间[20]。与传统的糖皮质激素相比，第二代糖皮质激素布地奈德的副作用更少，这可能与其首过代谢率高和系统生物利用度较低有关[21]。在轻中度UC患者中，短期（4～8周）口服二丙酸倍氯米松或布地奈德MMX的安全性与安慰剂相当[22]。激素抵抗是激素治疗中另一个需要关注的问题，研究指出，激素抵抗在CD和UC患者中的发生率分别约为20%和16.7%，但激素抵抗的发生机制尚未完全阐明，也缺乏应对方案[23]。因此研究人员致力于为现有药物开发新的输送方式，从而减少不良反应和激素抵抗的发生，如利用红细胞或纳米粒子作为药物载体，或开发选择性GR激动剂以及开发糖皮质激素靶向蛋白等[24]。

3 免疫抑制剂

免疫抑制剂是引入IBD治疗的第三类药物，但该类药物最初的适应证均不包括IBD。

早在1962年有报道称6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）对UC患者有效[25]。1979年报道的一项临床研究发现，CD患者中硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）诱导临床缓解的疗效优于安慰剂，但差异无统计学意义[26]。1980年6-MP被证明在CD治疗中发挥诱导缓解作用，并且在瘘管闭合和激素减量和停用方面比安慰剂更有效，同时该试验首次提出延迟起效的概念，因为研究发现接受6-MP治疗的41例患者的平均应答时间为3.1个月[27]。随后一系列随机对照研究、系统评价证明硫嘌呤类药物在IBD的诱导和维持缓解、CD的术后维持治疗和结直肠癌的化学预防方面具有有效性和相对安全性[28]。AZA和6-MP治疗常见不良事件包括胃肠道反应、肝毒性、感染、骨髓抑制和胰腺炎等，长期使用则会增加淋巴瘤、皮肤癌等恶性肿瘤的发生风险，有分析显示硫嘌呤治疗的患者罹患非黑色素皮肤癌的风险增加2.3倍[29]。

1987年Kaplan医生报告了1例小剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）（2.5 mg/次，每周3次）治疗UC合并硬化性胆管炎的成功经验[30]。随后，一项小样本研究发现在SASP或激素治疗基础上联合MTX对IBD治疗有积极意义，并可减少激素的用量[31]。研究证明MTX可诱导和维持CD临床缓解，但对UC的诱导或维持缓解无效[32-33]。MTX相关不良反应包括肝毒性、胃肠道反应、疲劳、骨髓抑制，甚至发生危及生命的肺损伤[34]。

1990年Lichtiger及同事发现环孢素可用于激素治疗无效的重度活动性UC患者，进一步小样本随机对照研究表明环孢素治疗可有效改善重度UC患者病情[35-36]。Van Assche等人发现相比低剂量环孢素（2 mg/kg），大剂量环孢素（4 mg/kg）在重症UC治疗中并未获得额外的临床收益，因此推荐2 mg/kg为其初始剂量[37]。在急性重症UC中，大多数研究认为环孢素与英夫利西单抗（infliximab，IFX）疗效无显著差异，但也有部分文献报道IFX在降低手术率等方面可能优于环孢素[38]，而环孢素在CD的治疗中并未显现出临床疗效[39]。环孢素的不良反应主要为肾毒性、电解质异常、癫痫发作、高血压和感染[40]。他克莫司在IBD治疗中的相关研究稍晚于环孢素。多项研究表明他克莫司治疗对IBD有效，并被推荐用于治疗重度UC，但是其在CD治疗中的有效性尚需更多高质量证据的支持[41-42]。

1979年，Waters等人发现沙利度胺在UC中的疗效，其对CD的治疗作用也在1999年得到初步证明[43-44]。此后沙利度胺对IBD的疗效被进一步验证，并被推荐用于难治性IBD的治疗，其主要不良反应表现为嗜睡、皮疹和周围神经病等[45-46]。

随着生物制剂的开发与临床广泛应用，免疫抑制剂在IBD治疗中的定位正在发生变化，研究者和临床医生可能更加关注其与生物制剂联合治疗的获益。目前证据发现IFX和硫嘌呤类药物联合治疗在诱导和维持IBD缓解方面比单药治疗更有效，而其他生物制剂和免疫抑制剂联合应用的获益还需更多依据支持，但联合治疗可能增加感染及恶性肿瘤的风险，因此医患双方应慎重权衡与密切监测[47]。

4 生物制剂和小分子药物

生物制剂和小分子药物可与特定靶点结合，通过阻断下游炎症反应及淋巴细胞迁移等途径改善IBD患者肠黏膜损伤，从而有效控制临床症状和病程进展。

最先引入IBD治疗的生物制剂是抗TNF-α药物。1993年，研究人员报道了第一例IFX治疗CD的成功经验[48]。1997年发表了第一项评估IFX治疗传统药物无效的中重度CD的有效性及安全性的临床试验[49]。此后IFX分别在美国和欧盟获批CD适应证，并在2005年首次获批UC适应证，为传统药物治疗无效、不能耐受或激素依赖的患者带来新的希望[50]。随后，阿达木单抗（adalimumab，ADA）、赛妥珠单抗（certolizumab pegol）和戈利木单抗（golimumab）也陆续被批准用于IBD治疗[51]。在中国，IFX是首个被批准用于IBD治疗的生物制剂，ADA也于2020年获准用于CD的治疗，但尚未批准UC适应证。随着原研药专利到期，生物仿制药的开发迅速成为热点。2013年以来，一些IFX和ADA的生物仿制药相继问世并应用于临床[52]。但经静脉或皮下注射的给药方式在影响依从性的同时，也增加了感染、过敏、心衰及免疫原性的风险，因此，肠道选择性的口服抗TNF-α药物业已成为药物研发的新方向，目前有AVX-470、V565等口服抗TNF-α药物进入临床研究阶段，抗TNF-α纳米颗粒也正在开发中[53-54]。

整合素相关抑制剂是第二类获批用于IBD治疗的生物制剂。那他珠单抗（natalizumab）最先获批用于CD治疗，但由于发生进行性多灶性白质脑病的风险较高，其使用受到限制，目前仅在美国获准用于中重度CD的治疗[55]。2014和2020年维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）静脉剂型分别在美国和我国获批中重度IBD适应证，但其在我国CD患者中进行的Ⅲ期临床试验发现，VDZ治疗组在第10周的临床缓解率和临床应答率与安慰剂组相比无显著差异（9.0% vs.11.4%，P=0.531；19.4% vs.24.3%，P=0.347），而中山大学第六医院近期发表的一项单中心回顾性研究则肯定了VDZ对中国活动性CD患者的疗效[56-57]。VDZ的皮下剂型已完成Ⅲ期临床研究，用于中重度UC患者的皮下制剂可能会很快上市[58]。此外，其他的整合素相关抑制剂如 etrolizumab、abrilumab 和 ontamalimab以及AJM300、PN-943等口服制剂的开发也正在进行中[59]。

乌司奴单抗（ustekinumab，UST）是靶向p40的IL-12/IL-23抑制剂，2016年发表的针对中重度CD患者的Ⅲ期研究促使其被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于CD治疗，随后的Ⅲ期研究证实UST能有效诱导和维持中重度UC患者临床缓解，为UST获批UC适应证提供了依据[60-61]。在我国，UST已于2020年获批用于CD的治疗，但目前尚无UC适应证。其他靶向p19亚基的IL-23抑制剂如risankizumab、brazikumab、guselkumab和mirikizumab均已进入临床试验阶段，并取得了令人振奋的结果[62]。

2018年，非选择性JAK通路抑制剂托法替布（tofacitinib）在美国和欧盟获批中重度UC适应证，但由于其潜在的肺血栓和死亡风险，FDA将托法替布的使用限制在抗TNF-α治疗失败的UC患者[63-64]。这是首个引入IBD治疗的小分子药物，但在国内，托法替布尚未获批UC适应证。为减轻不良反应，研究人员正致力于开发选择性JAK通路抑制剂（如filgotinib、upadacitinib等）及肠道选择性JAK通路抑制剂（如OST-122等）[53]。IBD领域的第二个小分子药物是选择性S1P1和S1P5受体调节剂ozanimod，临床研究证明其可有效诱导并维持UC患者病情缓解[65]。因此FDA于2021年5月批准ozanimod用于中重度活动期UC的治疗，其在CD患者中的研究也已进入Ⅲ期临床试验阶段，而在国内尚未被批准用于IBD治疗[61]。靶向S1P受体的其他药物如etrasimod、amiselimod也正在开发中。

生物制剂和小分子药物常见的不良反应包括感染、胃肠道不适、过敏、头痛等，常见的严重不良事件有严重感染、机会性感染和恶性肿瘤。那他珠单抗治疗发生感染的可能最高（48.04%），其次是ADA（47.57%）和IFX（37.13%），VDZ则最低（13.81%），累积分析显示IFX发生不良事件的总体百分比最高，ozanimod最低[66]。抗抗体的产生与生物制剂失应答及过敏密切相关，系统评价表明IFX单药治疗产生抗抗体的概率最大（28.0%），联合免疫抑制剂治疗则可显著降低抗抗体的产生[67]。

基础研究揭示了更多与IBD发病机制相关的分子和调控通路，为研发新的候选药物奠定了基础。PF-04236921作为IL-6抑制剂可阻断IL-6通路，抑制T细胞增殖，减少IFN-γ等促炎细胞因子产生，在抗TNF治疗失败的CD患者中的疗效得到初步证实[68]；靶向TL1A的单抗PF-06480605可能对中重度UC患者有效[69]；灌肠剂cobitolimod可激活Toll样受体9，从而抑制Th17细胞并诱导Treg产生IL-10，对中重度UC患者显示出一定的疗效[70]；Apremilast是一种口服PDE4选择性抑制剂，可通过升高体内环磷酸腺苷的表达调节炎性细胞因子的分泌，Ⅱ期临床试验提示其在UC患者中具有潜在疗效，但需进一步验证[71]；肠道选择性LANCL2激动剂BT-11与脱落酸结合后具有抗炎作用，在Ⅰ期临床试验中体现了良好的耐受性及治疗潜力，其在IBD患者中的Ⅱ期研究正在进行中[72]；RPRK1抑制剂GSK2982772、MiR-124调节剂ABX464等药物在UC患者中均显示出一定的治疗效应[73-74]；还有其他靶向CCR9、CXCR4、NLRP3、IKK2、CB2、P2X7、BRD4等小分子药物尚在临床前研究阶段。