癌症症状群潜在亚组及潜在轨迹识别方法研究进展

贾 薇,矫艳玲,杨 晨,王 叶,杜慧姣,李来有,刘风侠

河北医科大学第四医院,河北050000

癌症是严重危害人类健康的疾病。2020全球癌症统计报告显示,全球癌症病例数增加1 930万例,新发死亡病例数增加996万例[1]。由于疾病发展和治疗的影响,癌症病人经常出现多种并发症状,如疼痛、恶心、疲劳、睡眠障碍等,给病人造成躯体和心理上的痛苦,降低生活质量。Dodd等[2]于2001年首次提出“症状群”这一概念,将其定义为由3种或3种以上同时发生且相互关联的症状组成。Kim等[3]于2005年将此概念完善为由2个或多个相互关联且同时出现的症状组成。症状群的识别是进行症状管理的第一步。目前对症状群的识别包括两种方法,分别是以变量为中心的方法和以个体为中心的方法。以变量为中心的方法目的是解释总体中感兴趣的变量(症状)之间的关系[4],常用的方法包括聚类分析(cluster analysis,CA)、因子分析、主成分分析等[5-6]。以变量为中心的方法前提是所有研究对象均来自同一总体[7],但在实际研究中群体异质性普遍存在,此方法没有考虑人群中存在的异质性,尤其是不可见的异质性。2017年,美国国立卫生研究院症状群管理专家共识[8]提出,在未来症状群的研究中可以开发一种一致的方法来根据预先指定的症状群识别病人亚组,并对具有预先指定症状群的相同和不同经历的病人亚组进行重复研究,确定症状群的发展轨迹及其风险因素和预测因子等,为症状群管理提供依据。以“个体”为中心的方法是根据个体间共享反应模型将个体分到不同子群体的分析技术[9],其目的是识别选定变量(症状群)背后的潜在类别(亚组)[4]。基于横断面研究数据的相似模式,聚类分析(cluster analysis)、潜在剖面分析(latent profile analysis,LPA)和潜在类别分析(latent class analysis,LCA)将个体分为不同的潜在类别。基于纵向研究数据的相似模式,增长混合模型(growth mixture model,GMM)、潜类别增长模型(latent class growth model,LCGM)、基于组轨迹模型(group-based trajectory model,GBTM)将总体轨迹分为几个相似的潜在轨迹类型。以“个体”为中心的方法用于横断面研究数据可以识别某特定症状群的亚组,用于纵向数据分析中可以发现症状发展轨迹的异质性。本研究将对症状群研究中常用的以“个体”为中心的方法进行综述,以期帮助临床护理人员采用科学方法识别症状群亚组及轨迹,开发针对性的癌症症状群管理方案,减轻病人的症状负担。

1 癌症症状群潜在亚组识别

1.1 聚类分析

聚类分析是将一个集合分为多个类似对象的过程,是用于创建分类的各种方法或过程的总称,旨在发掘数据中原本不明显的关系和同质组的分类[10]。根据分类目的的不同,聚类分析分为两大类[11]:对指标进行归类(R型聚类),其目的是指标降维从而选择代表性的指标;对样品进行归类(Q型聚类),其目的是找出样品间的共性。其中,Q型聚类属于以“个体”为中心的研究方法,对有同一症状群的病人,可以根据各自的症状严重程度或症状负担将病人分为不同的亚组。聚类分析常用的方法包括系统聚类[12]、K-Means聚类[13]和两步聚类[14]。庞秋萍等[12]使用系统聚类分析对癌症病人疼痛-疲乏-抑郁-睡眠紊乱症状群亚组进行识别,将170例病人分为症状均低组、中等疲乏及低疼痛组、症状中高组,症状中高组病人各种症状得分高,生活质量差,炎症指标白细胞介素-6水平高。国外学者Wulff-Burchfield等[14]根据病人自我报告症状使用两步聚类分析将治疗后至少1年无复发的头颈部癌症病人分为高全身性症状组、低全身性症状组,高全身性症状组病人生活质量差。Haddad等[13]对口咽癌病人进行了回顾性的纵向轨迹聚类分析,依据症状随时间变化的严重程度轨迹将320例口咽癌病人聚类为4组,作者并未对4组进行具体命名,A组(53%)包括纵向症状最轻的病人,B组(18%)和C组(20%)病人纵向症状严重程度中等,D组(9%)病人纵向症状最严重,包括比例较高的人类乳头瘤病毒阴性肿瘤、仅接受放疗、吸烟、中重度饮酒及体能状态差的病人。

1.2 潜在类别模型

潜在类别模型是以人为中心的方法,其目的与聚类分析相同,即将个体分为不同的群组,但比聚类分析更加客观。外显变量是可以直接观测的变量,如个体在症状评分量表/问卷条目上的得分;潜在变量是不能直接观测的变量,需要借助外显的测量指标来估计[15]。潜在类别模型的目的是以最少的潜在类别数目(亚组)来解释外显变量(症状群)之间的关联,来达到局部独立性[16]。潜在类别模型包括潜在剖面分析和潜在类别分析。潜在剖面分析处理连续型变量,如某个症状严重程度的评分、症状负担得分等,并将未观察到的个体、群体称为潜在剖面。Hammer等[17]对疲乏-抑郁-睡眠障碍-疼痛症状群识别具有不同症状特征的癌症病人亚组,通过潜在剖面分析将1 340例病人分为3个潜在剖面,即轻度组、中度组和重度组。与另两个亚组相比,重度组病人功能状态差,生活质量低。张旭等[18]对癌症病人复发恐惧的潜在剖面进行分析,潜在剖面分析共识别出3种潜在剖面,即低复发恐惧-外向型、中复发恐惧-常规型和高复发恐惧-神经质型,且焦虑水平越高、社会支持水平越低、疾病不确定感越高的病人越容易有复发恐惧。潜在类别分析处理分类显变量,如症状的有无,并将未观察到的个体、群体称为潜在类别。Miaskowski等[19]对582例接受化疗病人经历的25种常见症状进行亚组识别,根据症状是否发生,潜在类别分析共识别出3个潜在类别(症状低发组、症状中发组和症状高发组)。3个亚组报告的症状数量分别为(5.7±2.3)个、(12.9±2.6)个和(20.3±2.7)个。通过潜在类别分析,作者识别出症状发生概率高、症状发生数目多的一类风险较高的病人群体,需要加强对这类病人的症状管理和干预。

2 症状群潜在轨迹识别

潜在类别分析和潜在剖面分析处理的是横断面数据,用于确定群体异质性。该分析只能确定个体在某个时间点属于的潜在类别,而不能确定潜在类别是否会随时间而变化。潜在转换分析(latent transition analysis,LTA)、增长混合模型、潜类别增长模型、基于组轨迹模型用于描述个体症状亚组的变化趋势,识别症状轨迹中关键时间点、高症状负担轨迹病人。

2.1 潜在转换分析

潜在转换分析通过构建转换矩阵估计个体在不同时间点潜在类别的变化,描述自第1个时间点到第2个时间点之间各个潜在类别之间发生转换的概率[20]。该方法用于以个体为中心的纵向数据分析,从转换概率角度揭示个体的阶段性发展规律。癌症病人的多种症状会持续发生,且症状严重程度、症状负担会随时间发生变化,通过对症状轨迹的描述,识别出具有高症状负担轨迹的病人并提供治疗和针对性干预是有意义的。Wang等[21]采用具有3个数据点的前瞻性、纵向设计,通过潜在转换分析来识别癌症患儿“疲劳-抑郁-焦虑-疼痛”症状群的潜在类别在化疗周期开始时(T1)、特定骨髓抑制化疗方案周期的中期和预期的最低点(T2)和化疗后血细胞计数恢复后(T3)3个时间点潜在类别的转换。结果显示,每个时间点都有两个亚组,分别是症状较轻组和症状严重组。从T1到T2再到T3共有8种亚组类别的转变可能。最常见的过渡模式有两种,占总过渡模式的75%。第1种是症状较轻组到症状较轻组(n=48),占总过渡模式的50%,即T1时在症状较轻组的病人在T3时保持相同亚组状态;第2种是症状严重组到症状严重组(n=24),占总过渡模式的25%,即T1时在症状严重组的病人在T3时仍保持在相同的亚组状态。同时,通过对两种常见的过渡模式进行回归分析发现,与基线疲劳评分<3分的患儿相比,≥3分的患儿更容易经历症状严重组到症状严重组的转变,基线疲劳可以作为哨点指标,提示在整个治疗周期医护人员应加强对此类病人的症状评估和支持性护理。翁佳敏等[22]对老年维持性血液透析病人症状在0个月(基线)、6个月、12个月3个时间点进行轨迹分析,潜在类别分析识别出老年维持性血液透析病人分类为症状低发和症状高发两个亚组。潜在转换分析分析显示,17.21%的病人从基线到12个月经历了症状低发到症状高发的轨迹过程,4.92%的病人从基线到12个月经历了症状高发到症状低发的轨迹过程。

2.2 增长混合模型和潜类别增长模型

传统的增长模型,如多层线性模型(hierarchical linear model,HLM)和潜变量增长曲线模型(latent growth curve model,LGCM)假设研究样本中的所有个体有着相同的增长轨迹,并没有考虑群体异质性。增长混合模型和潜类别增长模型则弥补了这一缺陷,根据人群相似的症状经历分组,探讨总体中是否存在增长轨迹不同的亚组,研究人员可以根据不同轨迹来预测不同人群的症状发展过程,为症状群的管理和干预提供有效的时间节点,防止症状严重程度和症状负担进一步恶化。增长混合模型中同一类别有着相似但不完全相同的增长轨迹,即同一潜类别内部个体允许存在方差变异;潜类别增长模型则假设同一类别有着完全相同的增长轨迹,即同一类别内部不存在方差变异[15],可以将潜类别增长模型看成是增长混合模型的特殊形式。

2.2.1 增长混合模型

Nielsen等[23]用增长混合模型识别乳腺癌幸存者中具有相似纵向症状轨迹的潜在个体亚组,对疼痛、疲乏、失眠、乳房症状和手臂症状分别识别出2条相对平行的轨迹,即高症状负担轨迹和低症状负担轨迹。随后通过潜在类别分析来解释不同症状轨迹类型之间的潜在关联,即每个症状的轨迹类型作为二分类变量输入到潜在类别分析中,以探索不同症状中被分配到高负担症状轨迹的个体是否不同。潜在类别分析显示,病人分为两个亚组,大多数病人(81.2%)属于高负担症状轨迹组的概率较低(1.7%～18.1%),少数病人(18.8%)被归类为高负担症状轨迹的可能是中-高概率(44.5%～75.3%)。通过对症状轨迹类别进行潜在类别分析证明,5种症状(疼痛、疲乏、失眠、乳房症状和手臂症状)不是孤立存在的,而是像之前研究的症状那样以群形式出现的。同时,也强调了给予经历高症状负担轨迹的乳腺癌病人针对性护理的重要性。刘晴等[24]对183例急性髓系白血病病人诱导缓解治疗期癌因性疲乏轨迹进行识别,共识别出3条轨迹,即持续高疲乏组(n=88,48.09%)、疲乏升高组(n=63,34.42%)和低疲乏组(n=32,17.49),有睡眠障碍、低社会支持、血红蛋白<60 g/L更易归入持续高疲乏组;有睡眠障碍、并存胃肠道症状群更易归入疲乏升高组。

2.2.2 潜类别增长模型

Lai等[25]探索儿童脑肿瘤病人的症状负担轨迹,且比较了在0个月(基线)、6个月、12个月3个时间点患儿自我报告的症状负担轨迹与父母报告的症状负担轨迹的区别,使用潜类别增长模型对焦虑、抑郁、疲乏、活动能力、上肢功能、同伴关系和认知功能的症状轨迹进行识别,对患儿自我报告的7种症状分别识别出3,2,4,2,2,5,2条症状负担轨迹。在父母报告的症状负担中,除对活动能力识别出3条症状负担轨迹外,其余症状均识别出2条症状轨迹。基于患儿自我报告的症状负担轨迹与父母报告的症状负担轨迹不同,儿童自我报告与父母报告之间的一致性低,故患儿应是报告症状负担数据的主要来源。一项关于乳腺癌化疗病人睡眠障碍变化规律的研究[26]中,作者使用潜类别增长模型在首次化疗开始前、化疗初期、化疗中期和化疗末期4个时间点识别出4条潜在轨迹类别,即无睡眠障碍组(n=42,19.2%)、轻度睡眠障碍组(n=55,25.1%)、中度睡眠障碍组(n=111,50.7%)和重度睡眠障碍组(n=11,5.0%)。同时,区域淋巴结转移(OR=1.475,P=0.042)、使用靶向药物(OR=2.135,P=0.011)及参与临床试验(OR=1.899,P=0.040)对睡眠障碍潜在轨迹有预测作用。

2.3 基于组轨迹模型

尽管增长混合模型和潜类别增长模型可以识别某个症状在某段时间的潜在症状轨迹,但无法识别不同症状发展过程中的联系。基于组轨迹模型的多轨迹模型则可以处理纵向数据变量之间的关系。基于组轨迹模型旨在识别随着年龄或时间的推移,某些行为或结果发生类似进展的个体群体[27],即可以识别某个症状的潜在轨迹。基于组轨迹模型是潜类别增长模型的一种特例,其假设所有类别和所有时间点的方差相等[28]。基于增长混合模型的多轨迹建模旨在连接理论上被认为相关的2个或多个结果轨迹,允许分析共同改变的2个结果或生物标志物的相互关系,如儿童时期身体活动水平轨迹和儿童时期体质指数轨迹[29],它突出了具有共同潜在病因过程的结果轨迹之间联系的异质性,且这些结果也与共同的潜在病因学过程有关[27]。Shafiq等[30]使用基于组轨迹模型来识别实体转移癌病人在生命最后1年的身体症状负担轨迹和心理困扰轨迹,共有3条潜在身体症状负担轨迹,即持续性轻度症状组(56%)、进行性中度症状组(36%)和进行性严重症状组(8%),2条潜在心理困扰轨迹,即持续性轻度困扰组(72%)和进行性困扰组(28%)。同时确定病人在最后1年中症状严重程度加重的3个关键时间点,即住院时、急诊就诊时和化疗时,建议针对性措施可以集中在这3个关键时间点给予。Li等[31]对292例乳腺癌女性病人的疲劳、抑郁和焦虑症状群在0个月(基线)、6个月、12个月、18个月4个时间点上的症状轨迹进行探索,根据疲劳、抑郁、焦虑的轨迹,多轨迹模型确定了两个不同的潜在症状轨迹,即低症状轨迹组(77.4%)和高症状轨迹组(22.6%)。高症状轨迹组疲劳和抑郁症状严重程度高,焦虑情况在基线时很高,从基线到6个月有所下降,在12个月略有增加。低症状轨迹组的疲劳和抑郁症状严重程度低,焦虑从基线到18个月都呈线性下降。相比之下,女性在开始任何辅助治疗之前都经历了最严重的焦虑。此研究也显示,参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素受体敏感性的基因与乳腺癌女性的心理症状轨迹相关,CRHR1 rs12944712的次要A等位基因杂合、FKBP5 rs9394309的常见A等位基因纯合和NR3C2 rs5525的次要A等位基因杂合的女性更容易出现严重心理症状。此研究进一步证明下丘脑-垂体-肾上腺轴调节的遗传变异为心理症状聚集的潜在机制,未来可根据生物标志物来预测症状严重程度及轨迹并实施针对性的干预措施,减少癌症病人心理症状负担。Hockenberry等[32]探索了儿童在接受白血病治疗的4个阶段中经历的疲劳、睡眠障碍、疼痛、恶心和抑郁的症状轨迹。多轨迹模型同时对5种症状进行分析,共识别出3条潜在症状轨迹,即轻度症状轨迹组(n=84,26.6%),中度症状轨迹组(n=127,52.2%)和重度症状轨迹组(n=25,11.1%)。大多数病人在5种症状中都经历了中度症状轨迹,疲劳严重程度显著减少,疼痛明显减轻。

3 小结与展望

症状高发组和症状严重组病人的生活质量和功能状态均较差,探索不同亚组的影响因素、发生机制,预测某症状群的高危人群,进行针对性的干预是有意义的。症状群的潜在轨迹分析探索个体症状随时间转变的规律,由低症状负担转移到高症状负担甚至一直处于高症状负担轨迹的病人生活质量差,识别此类病人症状轨迹的预测因素、发病机制及治疗过程中的关键时间点,同时识别症状发展过程中的核心症状和前哨症状将为症状群管理与针对性干预方案构建提供理论依据。目前,国内外对癌症症状群亚组和潜在轨迹的探索正在逐步发展,国内关于症状群的轨迹分析尚缺乏,未来国内应开展更多关于症状群轨迹的纵向研究,且重点关注潜在轨迹识别方法、影响因素、生物学机制和症状群发展过程中的关键时间点、核心症状、前哨症状等的识别。