慢性非缺血性心功能衰竭合并血栓栓塞及药物治疗研究进展

马丽娜,焦焕利,曹振华

(1.天津医院 健康管理科,天津 300211;2.南开医院 心血管内科,天津 300100)

心功能衰竭(心衰)是指由多种原因导致的心脏结构和(或)功能异常,使心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。血栓形成及栓塞是心衰的严重并发症,影响着疾病的进展及预后。2021年ESC心衰指南指出,对于尚未抗凝且无禁忌的急性心衰患者建议抗凝以降低深静脉血栓形成及肺栓塞风险[1];慢性心衰患者血栓栓塞事件的发生率约为每年1%～3%,根据基础疾病及血栓栓塞高危因素,以缺血性心血管病及心房纤颤(房颤)患者常规应用抗血小板、抗凝药物为主,而合并非缺血性疾病及窦性心律的慢性心衰患者,血栓形成及栓塞事件亦屡有报道,甚至未被发现或者检出的隐性临床血栓事件可能远超医者的认识,然而慢性非缺血性心衰患者是否常规给予抗栓治疗目前仍存争议,尚缺乏明确的临床抗栓策略。本文就部分常见慢性非缺血性心衰合并血栓栓塞的现状和相关药物治疗的研究进展做一综述,旨在为该类疾病的临床防治提供参考。

1 慢性心衰与血栓栓塞

慢性心衰患者动脉与静脉系统的血栓栓塞风险均升高[2],包括静脉血栓栓塞、心源性卒中、猝死等,增加了心衰的病死率。左心室射血分数减低是缺血性卒中和系统性栓塞的危险因素之一,约14%的卒中患者合并心衰,心衰患者卒中的风险增高17.4倍[3]。丹麦一项对289 353例心衰患者长达30年随访的研究发现,心衰与缺血性卒中显著相关,其1年及5年缺血性卒中风险分别为1.4%和3.9%[4]。心衰的发病与远期静脉血栓栓塞风险增加亦相关,心衰合并深静脉血栓是院内死亡及住院30天内死亡的重要危险因素之一[5]。一项对13 728例受试者平均长达22年的随访研究发现,心衰的发病与静脉血栓事件增加3倍有关,在射血分数减低心衰(HFrEF)和射血分数保留心衰(HFpEF)中均有体现[6],且该风险与心衰严重程度正相关,B型脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)越高、左心室舒张末期内径越大、射血分数越低,越易形成血栓[7-8]。多种因素参与了慢性心衰血栓的形成过程,如心脏扩大、收缩及舒张功能减退、血流动力学异常、血液凝滞、组织细胞缺血缺氧、心内膜改变、血管内皮细胞损伤、血小板激活、凝血因子活化、长期卧床、合并房颤等心律失常和药物的应用等。

2 慢性非缺血性心衰与血栓栓塞

2.1扩张型心肌病 扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是世界范围内常见的心衰病因之一,每10万人中约有40例[9],国内外屡有DCM并发心腔内血栓、下肢静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死等病例的报道[10]。心腔内血栓是DCM血栓栓塞的重要原因,而左心室血栓则是导致猝死的原因之一。临床分析显示,DCM心内血栓主要发生在左心室(77.6%),其次是左心房(20.2%),病因上依次为围生期心肌病、心肌致密化不全、酒精性心肌病等[11],Lematre等[12]对合并左心室血栓的DCM及缺血性心肌病(ICM)患者随访1年发现,两组栓塞事件发生率相似,一过性血栓事件在DCM者中更多见(DCM组29%、ICM组5%),且BNP水平与左心室血栓显著相关,尽管应用了抗凝药,左心室血栓者一年内发生体循环栓塞(15%)及全因死亡(6%)的概率仍较高,提示早期血栓风险管理的必要性。房颤是DCM常伴的心律失常,统计发现DCM合并房颤时血栓事件发生率高达33%[13]。Ito等[14]发现DCM患者左心室凝血酶水平显著增高,随即在DCM小鼠心肌组织中得到了同样的结果。DCM血栓形成的可能机制包括:心腔扩大、室壁运动幅度减低、心内血流淤滞;心肌纤维化重构、电生理结构亦重构,房颤等心律失常更易触发和维持;心衰伴随肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,缩血管物质释放增加,血管内皮细胞损伤、心内膜面改变;促凝物质释放增多,诱导血小板黏附聚集;心衰外周循环低剪切力下,血小板、凝血因子不能被及时稀释灭活。

2.2心脏瓣膜病 心脏瓣膜病在我国心衰病因中依然占据着相当的比例,血栓栓塞为常见且严重的并发症,二尖瓣狭窄时发生率约20%,合并房颤时发生率为窦律的3～7倍。Murugesan等[15]研究发现,风心病二尖瓣狭窄合并血栓者较无血栓者的纤维蛋白原、同型半胱氨酸、血小板聚集增加,同时发现高纤维蛋白原、低同型半胱氨酸相关因子(叶酸、维生素B12)及二尖瓣口面积的减小与左房血栓独立相关。研究发现,风心病患者血浆中血小板活化特异性标志物血小板α颗粒膜蛋白140(GMP-140,又称P选择素)水平增高,抗凝血酶Ⅲ减低,二尖瓣狭窄者平均血小板体积(MPV)较正常者显著增高,且与左心房云雾影相关,提示高凝状态[16-17]。心脏瓣膜病心衰患者血栓栓塞机制可能包括:结构异常的瓣膜长期启闭、摩擦碰撞,血管内皮不断损伤脱落,胶原暴露,血小板沉积;心腔扩大、瓣膜狭窄区域血液湍流;合并房颤时,扩大的心房失去规律有效收缩,血液淤滞加重;多种促凝因子参与下促使血栓形成;此外,如存在二尖瓣重度返流,可能因左心室舒张末容量负荷减轻,血流淤滞状态得到改善,而减少左心房血栓的发生[18]。

2.3慢性肺源性心脏病 慢性肺源性心脏病(肺心病),在发展中国家依然是失代偿性心衰的重要原因之一[19]。一项囊括16家医疗机构1144例患者的多中心研究发现,慢性阻塞性肺病(COPD)作为慢性肺心病的常见原因,6.8%在急性发作期存在静脉血栓形成(VTE),包括肺栓塞24例、深静脉栓塞64例、两者并存10例[20];国内学者对49例肺心病患者进行尸检,其中44例存在多发性肺细小动脉原位血栓,发生率高达89.8%[21];长期病变造成肺血管内皮损伤、肺高压、右心衰,血流淤滞,肺血管易形成微血栓,进而增加肺栓塞风险[22]。国内有研究发现,慢性肺心病患者GMP-140水平较其他慢性肺病及正常对照组显著增高,MPV与右心室收缩压、平均肺动脉压和肺动脉外周阻力呈正相关[23-24],亦即,右心衰肺动脉高压时,血小板活化,与微血栓形成有关。由此可见,肺心病患者较大血管及细小动脉的血栓发生率均较高,血栓形成危险因素包括:年龄、静脉血栓栓塞史和下肢静脉曲张病史、制动3天以上、下肢水肿、利尿剂的使用、发热、晕厥和较低的血红蛋白等[20]。

2.4高血压性心脏病 血压增高是动静脉血栓形成的危险因素,血压增高导致血管内皮损伤,伴血小板活化、凝血功能增强及纤溶功能减低,形成血栓前状态[25],血小板、凝血因子又通过炎症机制影响动脉血压[26]。李泽浦等[27]研究发现,H型高血压患者较单纯高血压患者的促凝标志物血栓调节蛋白、GMP-140、凝血酶原片段1+2、D-二聚体增高,抗凝标记物抗凝血酶原Ⅲ降低,且高龄、高同型半胱氨酸是高血压患者发生血栓事件的独立危险因素。 Fujita等[28]发现,高血压左心室肥厚患者血小板活化指标MPV、血小板分布宽度(PDW)升高,且与左心室肥厚及收缩舒张功能不全正相关,提示二者可能用于预测高血压心功能不全时的血栓状态。研究发现,PDW是女性孤立性收缩期高血压的危险因素,可能是男性舒张期高血压及双期高血压的危险因素[29]。可见,高血压对血栓状态的影响贯穿血管内皮损伤到凝血纤溶异常的各个环节。

2.5合并窦性心律的慢性心衰与血栓栓塞 一项涉及多个国家的回顾性研究(CORONA和GISSI-HF)报道了在未合并房颤的慢性心衰患者中卒中发生率为3.4%[30]。在心源性猝死心衰试验(SCD-HeFT)中, 心功能Ⅱ-Ⅲ级(NYHA)的非房颤心衰患者4年血栓栓塞发生率4.0%[31]。瑞典学者对比了15 424例窦律心衰患者与28 815例年龄性别相匹配的无心衰对照组的卒中风险,两年卒中发生率分别为3.0%、1.4%,两组65岁以下、65～74岁、75～84岁、大于84岁卒中发生率分别为1.4%和0.4%、3.0%和1.2%、4.0%和2.2%、3.9%和2.3%[32]。慢性心衰患者处于高凝状态,深静脉血栓形成风险依然较高。有报道称未预防性抗栓的住院心衰患者中10%～22%经造影证实静脉血栓栓塞[33],Tang等[34]在对71项研究进行荟萃分析后得出,如不给予血栓预防,3.7%的心衰住院患者发生静脉血栓栓塞。

2.6房颤 房颤是慢性心衰最常合并的心律失常,新发心衰患者中超过半数合并房颤,新发房颤患者超过1/3患有心衰,二者并存时血栓栓塞风险显著增加。心衰进展的独立预测因素包括房颤的表现方式、利尿剂的使用、心衰史、慢性阻塞性肺病、心脏瓣膜病等,合并高血压、纤维蛋白原高表达是重症心衰并发房颤的因素[35]。心衰合并房颤者的卒中复发率、远期病死率显著增高[36];Lip等[37]对欧洲9个国家的多中心研究显示,47.5%的房颤患者合并心衰,尽管其口服抗凝剂使用率已高达82.1%,但HFrEF及HFpEF合并房颤患者的1年病死率仍较高,其中HFrEF患者血栓栓塞、卒中、短暂性缺血发作风险更高,需强调血栓风险管理。

3 相关药物应用

3.1抗栓药物 COMMANDER HF及COMPASS两项研究显示,利伐沙班应用于急性失代偿性心衰及左心室射血分数<40%的慢性稳定性心衰,能明显降低心肌梗死、卒中风险[38-39];而Zannad等[40]研究发现,窦律慢性心衰患者口服利伐沙班2.5 mg·d-1与安慰剂组相比,病死率、心肌梗死及卒中发生率无显著差别。DCM抗栓治疗目前尚无统一标准,仍需严格排除血栓高风险人群的临床试验以明确抗凝风险及获益。指南普遍提出,房颤合并中重度风湿性二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换术后需终生抗凝,而对于其他类型瓣膜病或生物瓣膜置换术后合并房颤,未推荐口服抗凝治疗,Melgaard等[41]针对该类患者随访发现,在房颤确诊1年时血栓栓塞发生率为1.2%～1.5%,65岁以下有0或1种合并症者发生率为1.5%,因而该人群血栓风险及抗凝策略有待进一步探讨。有研究发现,肺心病患者COPD急性发作期应用肝素抗凝能使凝血功能明显改善[22];低剂量阿司匹林可降低高血压大鼠的血小板活化、聚集,逆转凝血级联活化[26];但Chung等[42]研究发现,即便使用了抗血小板药,慢性稳定性心衰依然存在血小板活化,且不能改善预后,提示血小板活化可能仅与慢性心衰相关并发症有关。目前指南建议抗栓治疗仅适用于血栓栓塞风险较高的慢性心衰患者,如合并左心室血栓、深静脉血栓及房颤,对于慢性非缺血性心衰抗栓治疗的利弊,尚待大量临床证据支持。

3.2肾素-血管紧张素系统抑制剂 Gibbs等[43]发现,窦律慢性心衰患者接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)后,促凝因子纤维蛋白原、血浆血管性假血友病因子(vWF)降低。白金祥等[44]发现,血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(angiotensin II receptor type 1,ARB)坎地沙坦酯能够下调纤维蛋白原、vWF、D二聚体水平。上述研究提示,ACEI/ARB药物能改善血栓前状态。Ca2+是血小板功能第二信使,ACEI可能通过抑制Na+-H+交换,减少Ca2+内流,抑制血小板聚集。PARADIGM-HF研究显示,沙库巴曲缬沙坦对于降低慢性心衰主要终点事件(包括心血管死亡和心衰再住院)较依那普利优势明显[45],但尚缺乏血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在血栓方面的临床数据。

3.3β受体阻滞剂 有学者对20 870例心衰患者进行了研究,发现与选择性β受体阻滞剂相比,非选择性β受体阻滞剂与较低的血栓栓塞风险相关,对急性冠脉综合征影响显著,卒中及肺栓塞不明显[46],这种获益是否与额外的β2受体阻断作用有关尚待阐明;而Gibbs等[43]还发现,窦律慢性心衰患者应用卡维地洛或比索洛尔后,除血小板计数增加外,血流变、纤维蛋白原、vWF、P选择素并无显著变化。可见β受体阻滞剂与血栓事件关系的研究尚不充分。

3.4醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂是治疗慢性HFrEF“金三角”药物之一。研究发现,依普利酮能够降低心衰大鼠的P选择素、纤维蛋白原水平,抑制血小板活化,与ACEI联用能够进一步减少血小板活化[47],其机制可能是通过提高血管内皮一氧化氮的生物利用度,改善内皮和血小板功能[48]。因而,醛固酮受体拮抗剂在慢性心衰常规作用之外,对于血栓的影响有待深入研究。

3.5其他药物 利尿剂作为慢性心衰的传统药物,因减少血容量、提高血液黏稠度而增加血栓风险,研究一致显示,静脉血栓形成与脱水状态相关[49-50]。肺心病COPD糖皮质激素的使用与血栓关系尚不统一,部分研究提示过量使用增加血栓风险[51]。也有研究显示,使用初期(尤其1月内)肺栓塞风险增加,而长期使用者风险随疗程而降低[52]。尚缺乏选择性窦房结If电流抑制剂伊伐布雷定对血栓影响的研究。

4 小结

非缺血性疾病在慢性心衰病因中占据相当的比例,其血栓栓塞风险高、作用机制复杂,且在不同阶段和基础病因下发生机制亦不相同。在治疗方面,目前以缺血性心血管病及房颤患者常规应用抗血小板、抗凝药物为主,而慢性非缺血性心衰患者是否常规给予抗栓治疗目前仍存争议,临床获益及风险亦不明确。近年来新型药物在慢性心衰患者中逐渐应用,而这些药物对血栓风险影响的临床证据尚不足。因此,上述领域有待学者深入探索。