不对称Heck 反应合成手性哌啶衍生物

邵 钰，逯 飞，刘小宇

（四川大学华西药学院，四川，成都 610041）

含氮手性杂环结构单元广泛存在于药物和活性天然产物分子中。统计数据显示，目前临床上使用的药物90%以上为杂环化合物，其中以含氮原子的杂环化合物最多，占比59%。手性哌啶及其衍生物是含氮杂环药物与活性分子中最常见的优势骨架之一[1-2]。图1 列举了部分含有此类结构单元的生物活性分子，包括抗疟活性成分常山乙素（Febrifugine，1）[3]，用于治疗类风湿性关节炎的JAK 抑制剂托法替尼（Tofacitinib,2）[4]，具有抗炎活性的二萜生物碱宋果灵（Songorine,3）[5]，以及5α-还原酶抑制剂4[6]，可用于治疗高雄激素性疾病、痤疮、皮脂溢出、前列腺癌等。

图1 含有手性哌啶环系的天然产物和药物Fig.1 Natural products and drugs containing chiral piperidine ring systems

考虑到手性哌啶环系的重要性，该骨架的不对称构建也引起了化学家们极大的研究兴趣。例如，赵宇课题组[7]将借氢方法应用于手性哌啶衍生物的合成，通过光学纯的1,3-氨基醇与1,2-联烯基酮、1,3-二酮或简单仲醇反应，直接高效构建四氢吡啶类化合物，四氢吡啶类化合物再经过还原可构建得到手性哌啶类化合物。肖建良课题组[8]从简单的吡啶鎓盐出发，经铑催化的不对称还原转氨化，合成了一系列手性哌啶衍生物。赵晓丹课题组[9]开发了一种基于茚的双功能化的硒催化剂，通过该催化剂成功地实现了内烯烃的对映选择性氨基环化反应，合成了一系列以哌啶环为母体的手性化合物。不对称Heck 反应是过渡金属催化中最重要的碳碳键形成反应之一，其被广泛应用于药物和活性天然产物的合成。然而，利用不对称Heck 反应合成手性哌啶衍生物的报道较少[10-13]。

本研究报道一种新型不对称Heck 反应，用于合成含有季碳手性中心的手性哌啶氮杂环体系。如图2 所示，（Z）-5-叔丁基二甲基硅氧基-N-乙基-2-甲基-2-戊烯-1-胺（5）和多元环羧酸6 经过缩合反应，制备得到不同的烯基溴底物7。烯基溴底物7 再发生不对称Heck 反应可构建得到含有季碳手性中心的哌啶衍生物骨架8。

图2 合成手性哌啶衍生物的路线Fig.2 Synthesis of chiral piperidine derivatives

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

主要仪器：核磁共振仪；旋光仪；高效液相色谱仪。

试剂：甲醇钠；甲苯；甲醇；吡啶；氟苯；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；N,N-二甲基甲酰胺；碳酸铯；碳酸钠；磷酸钾。

1.2 表征数据

化合物8a 核磁氢谱（δ, ppm）：5.57 (m, 2H),4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.42 (m,2H),3.26-3.07(q,J=12 Hz,2H),2.65-2.46(q,J=16 Hz,2H),2.33-2.17(m,2H),1.71(m,2H),1.17(s,3H),1.08(t,J=7.1 Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H),[α]D25=+51.95(CHCl3,c=0.87)。

化合物8b 核磁氢谱（δ,ppm）：5.65-5.45(m,2H),4.14(m,2H),3.43(m,2H),3.28-3.14(q,J=12 Hz, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H),1.90 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H),0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), [α]D25= + 36.25 (CHCl3, c=0.08)。

化合物8c 核磁氢谱（δ,ppm）：5.62-5.47(m,2H),4.17- 4.12(m, 2H), 3.49-3.35(m, 2H), 3.20-3.06 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.07 -1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.09(t,J=7.2 Hz,3H),0.90(s,9H),0.05(s,6H),[α]D25=+6.09(CHCl3,c=0.11)。

化合物8d 核磁氢谱（δ, ppm）: 5.59(m, 2H),4.17 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.10 (q, J = 12 Hz, 2H),2.68-2.47(m, 2H),2.19(m,2H),1.74(m, 2H), 1.49(s, 4H), 1.16(s, 3H), 1.10(t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.90(s,9H),0.06(s,6H),[α]D25=+7.33(CHCl3,c=0.15)。

化合物8e 核磁氢谱（δ, ppm）：δ 5.71 - 5.55(m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.21 -3.03(q,J=12 Hz,2H),2.63-2.48(m,2H),2.24(t,J=6.3 Hz,2H),1.56(t,J=3.3 Hz,4H),1.50-1.41(m,4H),1.20(s,3H),1.10(t,J=7.2 Hz,3H),0.90(s,9H),0.05(s,6H),[α]D25=+4.10(CHCl3,c=0.83)。

化合物8f 核磁氢谱（δ,ppm）：7.64(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5,2.8 Hz,1H),5.78(m,1H),5.43(m,1H),4.15(dd,J=4.6,1.8 Hz,2H),3.85(s,3H),3.62(q,J=6.8 Hz,2H),3.39- 3.29(q, J=12 Hz, 2H), 1.40(s, 3H),1.18(t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), [α]D25= +4.30(CHCl3,c=0.10)。

2 实验结果与分析

2.1 反应条件的筛选与优化

以化合物7a 为模型底物对不对称Heck 反应的条件进行了筛选和优化（如图3 和表1 所示）。通过改变配体、催化剂、碱、溶剂和温度等因素，考察不对称Heck 反应的收率和对映选择性。首先，用Pd(OAC)2作催化剂，NaOMe 作碱，将模型底物置于110℃的混合溶剂（PhMe/MeOH=5/1）中回流反应20 h，对不同类型的配体进行了筛选（序号1-5）。结果显示，当螺环配体L5 参与反应时，Heck 反应的对映选择性最高，ee 值为50%（序号5）。随后，在其他条件不变的情况下，用配体L5 来筛选催化剂（序号6-10）。当使用[Pd(allyl)Cl]2作催化剂时（序号10），反应的收率可达75%，对映选择性也得到明显提高（ee 值达87%）。在上述结果的基础上，可以进一步以[Pd(allyl)Cl]2作为催化剂，考察了各种手性螺环配体（L6-L9）对反应的影响（序号11-14）。综合考虑不对称Heck 反应的对映选择性和收率，L5配体仍是最佳的选择（序号10）。在确定了配体和催化剂后，对反应中使用的碱和溶剂进行了筛选。当使用KH2PO4、Na2CO3、DBU、Pyridine 等为碱时，模型反应不能产生目标产物；当使用Cs2CO3、Ag2CO3、K3PO4、TMG 作为碱参与反应时，不对称Heck 反应的对映选择性未获提升变化（ee 值在80% ～85%之间），但收率不同程度地降低（15%～50%）。另一方面，将溶剂换成THF、MeCN、PhF 后，目标产物收率显著下降（10%～15%）；反应在溶剂NMP、DMF 中基本不发生，可见模型反应在单一溶剂中的效果并不理想，因此，进一步对混合溶剂进行了筛选。在PhMe 固定不变的情况下，将MeOH 换成HOCH2CH2OH、EtOH、t-BuOH、i-PrOH，不对称Heck 反应的对映选择性并无明显变化（ee 值在80% ～85%之间）；固定混合溶剂中的MeOH，将PhMe 换成PhF、Dioxane，反应的对映选择性分别变为81%、70%，反应的收率降低，分别为50%、45%。此外，通过对反应的时间和温度等进行了考察，最终确定，当使用[Pd(allyl)Cl]2(5 mol%)为催化剂，配体用L5(10 mol %)，碱用NaOMe(3.0 equiv)，PhMe与MeOH 按5:1 的比例混合(0.08 M)作溶剂，110℃回流反应20 h 时为最佳反应条件，目标产物转化率达85%，产率75%，反应的对映选择性良好，ee 值为87%（序号10）。

表1 不同反应条件下模型反应的收率和ee 值Table 1 The yield and ee value of the model reaction under different reaction conditions

图3 模型反应及用于筛选的手性配体Fig.3 The model reaction and chiral ligands used for screening

2.2 底物拓展

在最佳反应条件下，对该不对称Heck 反应的底物普适性进行了考察。结果如图4 所示，不同的多元环羧酸经缩合反应制备得到的烯基溴底物，都能发生不对称Heck 反应得到目标化合物（8a-8f）。除了五元环烯基溴底物外（产物8b，ee 值43%），其余底物的不对称Heck 反应ee 值均达到80%以上。无取代六元环烯基溴底物发生Heck 反应的对映选择性与模型底物7a的相当，表明缩酮结构的存在并不会对不对称Heck 反应的对映选择性产生影响。此外，六、七、八元环烯烃底物发生Heck 反应的对映选择性相当（产物8c-8e）。苯基溴底物发生不对称Heck 反应可得到预期产物8f（收率48%，ee 值87%）。

图4 不同底物在最佳条件下发生Heck 反应的收率和ee 值Fig.4 Yields and ee values of Heck reaction under the optimal condition for different substrates

3 小结

本研究发展一种新型钯催化不对称Heck 反应，用于合成含有季碳手性中心的哌啶衍生物。使用手性螺环化合物L5作配体，可获得良好的对映选择性，并体现出较好的底物适用范围。产物所含有丰富官能团有利于其进一步转化为更为多样化的手性哌啶衍生物。本研究为含氮手性杂环体系的合成及生物活性研究提供了一种新思路[14-16]。