ⅩⅦ型胶原蛋白在脱发中的作用机制研究进展

郑屿萍 黄清瑞 张彦峰 张慧敏 何翔

[摘要]脱发是一种较为常见的皮肤疾病，其发病率逐年上升，并呈年轻化趋势发展，困扰着越来越多人的生活，以进行性毛囊微型化、毛发生长期缩短为特点，导致毛发附着松散容易脱落。ⅩⅦ型胶原蛋白是一种跨膜蛋白，位于表皮基底膜区的半桥粒，维持表皮真皮之间的紧密连接。近期研究发现，ⅩⅦ型胶原蛋白参与毛发生长，调节毛发相关细胞的静息与活化。若缺失ⅩⅦ型胶原蛋白可通过DNA损伤效应累积、表皮细胞极性失衡以及抑制干细胞竞争导致脱发。本文将对ⅩⅦ型胶原蛋白在脱发中的作用机制予以综述，为毛发再生领域研究提供方向。

[关键词]ⅩⅦ型胶原蛋白；毛囊；干细胞；衰老；脱发；再生

[中图分类号]R758.71    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）03-0175-04

Research Progress on the Mechanism of Collagen Type XⅦ in Alopecia

ZHENG Yuping，HUANG Qingrui，ZHANG Yanfeng，ZHANG Huimin，HE Xiang

（Department of Dermatology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract： Alopecia is a common skin disease. Its incidence is increasing year by year， and it is developing in a younger trend， which is plaguing more and more people 's lives. It is characterized by progressive hair follicle miniaturization and shortening of hair growth period， resulting in loose hair attachment and easy shedding. Collagen type ⅩⅦ is a transmembrane protein located in the hemidesmosomes of the epidermal basement membrane zone， maintaining the tight junction between epidermis and dermis. Recent studies have found that collagen type ⅩⅦ is involved in hair growth and can regulate the quiescence and activation of hair-related cells. Deletion of collagen type ⅩⅦ can lead to alopecia through accumulation of DNA damage effects， imbalance of epidermal cell polarity and inhibition of stem cell competition. This article will review the mechanism of ⅩⅦ collagen in alopecia and provide a direction for the field of hair regeneration.

Key words： collagen type ⅩⅦ; hair follicle; stem cells; senescence; alopecia; regeneration

脫发是目前一种临床常见疾病，严重影响患者生活质量[1]。其发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、免疫、氧化应激、微生物组、过敏、表观遗传、铁储备、氧化压力等因素有关，是多因素共同作用的结果[2-3]。在治疗上，目前只有米诺地尔和非那雄胺被FDA批准作为治疗脱发的药物。其他治疗方法包括激光、微针、A型肉毒毒素、PRP疗法、JAK抑制剂和微电流刺激等[4-9]，但仍然缺乏循证医学证据来证实其疗效的临床试验。此外，在临床中发现，大部分患者脱发区域的毛发较为细软且易脱落，皮肤镜下表现为毛发厚度减少，微细毛发数量增加及绒毛状毛囊样改变，且在治疗初期时也常出现大量再生长的微小绒毛以及断发、掉发的表现[1]。这说明可能存在毛囊连接功能障碍使得毛发附着松散，容易脱落。ⅩⅦ型胶原蛋白（ⅩⅦ collagen，COL17）是表皮基底层的一种跨膜蛋白，具有维持表皮真皮之间的紧密连接，以促进表皮更替、稳固基底膜的功能[10]。已有证据表明，COL17水解可引起毛囊微型化最终导致脱发[11]。本文将围绕COL17的分子和生物学特性、参与调节脱发相关的细胞以及其缺乏诱导脱发的作用机制进行阐述，为治疗脱发提供新的研究方向。

1  COL17分子和生物学特性

跨膜胶原蛋白ⅩⅦ（COL17）是一种位于基底膜区角质形成细胞中半桥粒的Ⅱ型跨膜胶原蛋白。COL17以两种形式存在：一种是由180 kDa的COL17链的同源三聚体跨膜分子组成，是维持表皮和真皮之间稳定黏附的重要分子[12]。另一种是3个120 kDa的多肽不溶性胞外域，可能与基底角质细胞的迁移有关[13]。缺乏COL17导致交界性大疱性表皮松解症（Junctional epidermolysis bullosa，JEB）的发生，COL17也可能被包括类天疱疮和线性IgA大疱性疾病在内的其他自身免疫性水疱性皮肤病的自身抗体靶向[13]。

研究发现，具有COL17突变的JEB患者通常会出现皮肤萎缩和伤口愈合延迟、脱发等特点，因此，COL17在调节脱发、皮肤衰老和伤口修复等方面的功能逐渐显现[14]。毛囊生长是一个动态的过程，在生长期、退行期和休止期之间循环[15]。毛囊的循环更替是不定期的，主要取决于参与细胞的自我更新，其增殖分化和维持稳定的能力随年龄增长而逐渐降低[16]。有研究表明，COL17通常通过调节脱发相关干细胞群起作用，调节细胞的静息活化与自我更新，维持毛发再生[11]。若COL17缺乏则会通过多种机制加速毛囊老化[11]。

2  COL17参与调节脱发的相关细胞

2.1 COL17与毛囊干细胞：近年来，越来越多的证据显示COL17参与维持毛囊干细胞（Hair follicle stem cells，HFSCs）的稳定。HFSCs的增殖分化受其周围微环境影响。1978年，Schofield首次将这样的特殊微环境（生态位）定义为壁龛[17]。COL17已被证明为HFSCs形成的一个生态位，在维持HFSCs功能中有多种信号传导途径参与其中[11]。TGF-β是一种调节多种器官细胞增殖和分化的细胞因子[18]。在HFSCs中，COL17的缺失导致TGF-β/Smad信号传导减弱[19]。表明当COL17缺损时，HFSCs不能早期表达TGF-β，影响了TGF-β调控HFSCs的分化和休眠[20]。COL17也可以通过Wnt-β-catenin信号途径调控HFSCs的分化，防止新生小鼠的表皮增厚，减少老化[20]。研究表明，COL17下调可能通过Wnt信号通路的下游转录因子c-MYC导致毛囊缩小[20-21]。Notch信号途径能够调控皮肤内部多种不同细胞谱系分化、增殖和凋亡，精确调控干细胞命运，在维持HFSCs的可塑性上有着关键作用[22]。有研究表明，Notch可能是COL17的潜在靶点，COL17缺陷可能通过Notch信号通路导致毛囊微型化，但还需进一步的验证[21]（见图1）。这些研究表明，COL17对维持HFSCs的稳定不可或缺，并通过多种信号通路途径避免HFSCs老化和微型化的发生。

2.2 COL17与滤泡间表皮细胞：滤泡间表皮细胞（Interfollicular epidermis，IFE）稳态是维持皮肤屏障功能的主要生理过程。近年来，有研究表明IFE的增殖可以与毛发生长周期协同作用，共同维持毛发的再生[23-24]。COL17缺失通过Wnt信号导致新生小鼠短暂性IFE肥大，IFE通过表达角蛋白1和角蛋白10参与早衰小鼠HFSCs从隆突区上方向表皮迁移的过程，导致毛囊干细胞逐渐向角质细胞分化，加速毛囊衰老形成脱发[11]。有研究通过过表达COL17对COL17缺失小鼠进行转基因拯救，可以逆转增殖性IFE表型和改变的Wnt信号[20]（见图1）。目前，有关COL17在维持IFE稳态的机制研究相对较少，深入研究COL17如何调控IFE的增殖可能为治疗脱发提供重要靶标。

2.3 COL17與多能干细胞：随着2012年诺贝尔医学奖获得者山中伸弥的发现，诱导多能干细胞（HAP）的出现为几乎所有人类疾病带来了再生医学方法。不少学者开始从人工诱导多能干细胞的角度研究脱发疗法[25-27]。有研究发现毛囊相关HAP在体内和体外共同表达COL17。COL17在HAP第一次分化时升高，HAP集落形成后消失，HAP第二次分化后上调。结果表明，COL17参与毛囊相关HAP的分化，在HAP向表皮角质形成细胞的分化过程中起重要作用[15，28]。研究COL17在毛囊相关HAP的分化中的作用机制可能为从再生医学角度治疗脱发提供新的思路。

2.4 COL17与黑素细胞干细胞：Tanimura S等[29]通过小鼠试验证实了在COL17缺陷的小鼠中黑素细胞干细胞（MSCs）的维持存在缺陷。在COL17缺失小鼠的基底角质形成细胞（包括HFSCs）中强制表达COL17可挽救MSCs的过早分化并恢复TGF-β信号。HFSCs通过TGF-β信号通路为MSCs提供COL17依赖的生态位，并且通过双基因系统有条件敲除小鼠TGF-β2可导致轻度毛发变白[30]。这表明COL17可通过TGF-β信号通路维持MSCs的稳定，有助于毛发再生。此外，深入研究COL17调控MSCs的机制可能为治疗白发提供新的靶点。

3  COL17缺乏诱导脱发的作用机制

3.1 DNA损伤效应累积：损伤理论是一种被广泛接受的皮肤衰老加速机制，涉及复制错误、活性氧、端粒侵蚀和染色体断裂造成的DNA损伤积累[21]。通过GSEA分析发现参与细胞应激反应包括DNA损伤反应（DDR）的基因在衰老的HFSCs中富集[11]。表明HFSCs中DNA损伤在生长发育阶段的积累导致了HFSCs老化状态。COL17的表达可通过基因组/氧化应激诱导的蛋白水解发生生理波动，并因基因组应激而加速[10]。有研究者发现基因毒素（UVB、电离辐射等）诱导的COL17下调被Marimastat阻断[10]。Marimastat是一种基质金属蛋白酶抑制剂，具有稳定COL17的特性。这表明过度或重复的基因毒性应激通常通过触发DNA损伤反应，通过COL17的降解导致半桥粒的降解[10]。此外，还有报道称，老化的HFSCs产生中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）和其他一些蛋白酶如ADAM9、ADAM10、ADAM17和MMP9，这些蛋白酶可直接降解COL17[11]。这表明COL17可被ELANE等蛋白水解酶降解，这些蛋白酶是在HFSCs中诱导对DNA损伤的反应[11]（见图2）。因此，抑制蛋白酶的降解以降低DNA损伤效应，有助于维持COL17的稳定，降低毛囊老化的发生。

3.2 表皮细胞极性失衡：表皮极性是由对称细胞分裂（SCD）和不对称细胞分裂（ACD）之间的微妙平衡维持的。α蛋白激酶C（αPKC）和分裂缺陷蛋白（PAR）是低等生物极性和细胞命运的关键调节因子，在表皮中表达，并在细胞间连接处富集[31]。αPKC与PAR3失活可导致毛囊干细胞的衰退，伴随着肥厚皮脂腺的形成和表皮分化的增加，同时可以促进表皮极性向ACD倾斜，促进毛囊衰老[32-33]。COL17可以通过与αPKC-PAR复合物相互作用维持表皮细胞极性。研究表明，αPKC抑制剂处理的3D重建表皮中COL17减少[20]，COL17缺失会破坏PAR3在表皮中的分布[14]。此外，Watanabe M等[20]研究表明，缺失COL17的新生儿小鼠表皮细胞分裂轴向ACD倾斜，这种倾斜的细胞极性可以解释缺失COL17新生儿小鼠表皮的过度增生，使HFSCs向表皮角质细胞转化，促进毛囊老化（见图2）。这些结果共同表明，COL17的缺失可通过影响αPKC和PAR两个调节细胞极性的关键分子诱导表皮细胞极性失衡促进毛囊老化，这为研究COL17促进毛发再生治疗脱发提供新的思路。

3.3 抑制干細胞竞争：COL17通过促进干细胞“竞争”从而维持皮肤组织的完整和健康。最近，利用小鼠体内克隆分析和体外3D建模表皮干细胞系统，证明高水平表达COL17的克隆优于并淘汰表达低水平COL17的相邻应激克隆，这表明了COL17的高表达有利于组织稳态，而COL17的缺乏会导致皮肤老化[10，34-35]。Liu N等[10]将COL17A1-细胞与COL17A1+细胞共培养，发现缺乏COL17A1的基底细胞被作为受损细胞从皮肤中清除。并且COL17A1可通过介导SCD机制促进COL17A1+细胞的克隆扩增，在衰老过程中推动细胞竞争。这揭示了COL17可以驱动干细胞竞争来协调皮肤稳态和老化，可能在毛发再生中通过促进毛囊干细胞竞争来维持毛囊微环境的稳定，但其具体机制还需进一步探讨（见图2）。

4  小结和展望

越来越多的研究表明，COL17在毛发再生中具有重要作用，参与调节脱发相关细胞的自我更新。缺乏COL17可通过DNA损伤效应累积、表皮细胞极性失衡以及抑制干细胞竞争诱导脱发的发生。COL17在脱发中的作用机制为研究其调控毛发再生和新型药物的开发打下基础。目前，已有诱导COL17的小分子抑制剂Y-27632、罗布麻素和PAL-RGD纳米粒用于促进皮肤再生和伤口愈合[10，36]。然而，诱导COL17的小分子药物在促进毛发再生领域还有待进一步的开发。此外，有关COL17调控毛发再生的机制仍有较多问题尚未解决，COL17调控HFSCs的多种信号机制如何相互作用、COL17损伤状态下过表达COL17如何诱导毛囊再生及其在调控过程中是如何动态变化的，以及COL17在干细胞再生与衰竭之间的平衡机制等。深入研究COL17调控毛发再生的机制以及对毛囊生态位老化机制和干细胞再生的系统理解，可能为治疗脱发提供新的靶点。

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[收稿日期]2023-03-08

本文引用格式：鄭屿萍，黄清瑞，张彦峰，等.ⅩⅦ型胶原蛋白在脱发中的作用机制研究进展[J].中国美容医学，2024，33（3）：175-178.