鲁拉西酮联合丙戊酸钠治疗双相情感障碍的临床疗效

陈方侠，王圣海，尹连艳，李墨花，孙 平1，

（1.青岛大学医学部，山东 青岛 266000；2.临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276002；3.青岛市精神卫生中心精神科，山东 青岛 266000）

双相情感障碍（Bipolar Disorder,BD）为常见的心理障碍疾病，是一种严重性精神疾病。多由生物学、遗传、心理或社会等因素综合作用导致，临床主要表现为躁狂、抑郁等症状[1]。若患者未能及时接受有效治疗，不仅会导致疾病慢性化，还会严重影响患者的人格，损害认知能力，因其具有高自杀率、高致残率，伴有社会功能明显下降，给家庭及社会均造成了沉重负担[2]。

目前，治疗双相情感障碍的药物经常被联合使用，对处方实践的多次大规模调查表明，超过75%的双相情感障碍患者接受了至少两种药物治疗，超过1/3 的患者接受了3 种或更多药物治疗[3-4]。联合用药种类中，心境稳定剂被认为是基本的，也是必需的[5]。丙戊酸盐是一类心境稳定剂，其中最常用的是丙戊酸钠。此药对双相情感障碍症状具有较好的缓解效果。鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，目前主要将其用于治疗Ⅰ型双相情感障碍和成人精神分裂症。国外有报道显示[6]，鲁拉西酮作为锂盐或丙戊酸盐治疗的辅助用药用于治疗双相情感障碍可取得显著的效果。但国内鲜有相关报道，本文以安慰剂作为对照，进一步评估鲁拉西酮联合丙戊酸盐治疗双相情感障碍的短期疗效和安全性。现报告如下：

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2022 年3 月—2023 年1 月临沂市精神卫生中心收治的80 例双相抑郁的急性期患者作为研究对象，用随机数字表法将其分为安慰剂组和鲁拉西酮组，各40 例。两组患者的年龄、性别、教育年限、BMI 指数、病程、家族史等基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者基本资料对比分析

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第十版》[7]（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD -10）中双相情感障碍的诊断标准，由1 名精神科主治医师进行诊断，并由1 名副主任及以上职称的精神科医师进行复核，所有入组患者均要符合以下条目：①为Ⅰ型双相情感障碍患者，目前正处于抑郁发作急性期，且不伴有精神病性特征；②性别不限，年龄18～60 岁；③HAMD-24 评分超过20 分；④入组患者要有完整的临床电子病历文本数据，包括基本人口学信息、门诊及入院诊断；⑤患者及家属知情同意参与研究，并签署相关协议书。（2）排除标准：①其他类型双相情感障碍；曾经或目前患有精神分裂症、分裂情感性精神障碍、精神发育迟滞等其他精神障碍者；②有自杀风险者，即在HAMD-24 条目中，第3 条评分为3～4 分者；③患有严重躯体疾病、颅脑外伤者；④患有不稳定的躯体疾病，需要或正在治疗者；⑤患有自身免疫疾病者；⑥处于急性感染期及CRP ≥10 mg/L 者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧有物质依赖或物质滥用史者。

本研究方案经临沂市精神卫生中心伦理委员会批准后实施，该院的安全监测委员会在整个研究过程中审查和监测了患者的数据。

1.3 研究设计

两组均接受同等剂量的丙戊酸钠片（国药准字H61021048，0.1 g/片，陕西兴邦药业有限公司）治疗，前3 天剂量为600 mg/d，平均到早中晚各一次，于饭后服用；第4～7 天，增为1200 mg/d,1 周后增为1800 mg/d,服用次数同前，后期可根据病情需要调整剂量，使丙戊酸钠的血清浓度维持在50～125 mg/mL。

在接受丙戊酸钠治疗基础上，安慰剂组联用安慰剂，鲁拉西酮组联用鲁拉西酮治疗，安慰剂和鲁拉西酮在外形及包装上均相同，且安慰剂服用剂量及频次也与鲁拉西酮相同。于第1～3 天给予40 mg/d 的鲁拉西酮[Sunovion Pharmaceuticals Inc.，住友制药（苏州）有限公司分装，40 mg/片，国药准字J20190006]治疗，第4～7 天给予80 mg/d的鲁拉西酮治疗，1周后可根据病情变化增加至120 mg/d。鲁拉西酮（或安慰剂）每天晚饭后半小时服用一次。

1.4 研究期间其他用药情况说明

两组患者如因病情需要，允许使用苯海索、普萘洛尔改善运动障碍及静坐不能表现，允许使用劳拉西泮改善焦虑及佐匹克隆改善睡眠。但在任何精神评估前8 小时内，不允许使用上述辅助药物。

两组患者持续治疗8 周，研究期间禁用其他抗精神病药物及情感稳定剂。

1.5 疗效评估

（1）治疗疗效，依据临床疗效总评量表（CIinical Global Impression，CGI）[8]评估结果，判定疗效，量表包括EI、GI、SI 三项，GI、SI 均采用8 级计分，即0～7分；EI 将疗效分为4 级，即显效，无症状或症状基本消失；有效，部分症状消失或确定症状改善；稍有效，症状略微缓解；恶化或无效，症状恶化或毫无减轻。疗效评估标准：显效，CGI 减分率≥75%；有效，CGI 减分率≥50%且＜75%；无效，CGI 减分率＜50%。（2）抑郁症状，治疗前、治疗后用汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[9]判定抑郁状况，该量表为Hamilton 于1960 年编制，主要用于评价临床患者抑郁状态及程度。该量表有17 项、2l 项和24 项3 个版本，本研究采用24 项版本进行评价，评定双相情感障碍患者抑郁的严重程度。量表中第4、5、6、12、13、14、16、17、18、21 条目采用0～2 级评分。其余条目均采用0～4级评分。量表总分为76 分，＜8 分为正常，8～20 分可能有抑郁症，程度为轻度，21～35 分肯定有抑郁症，程度为中度，＞35 分为严重抑郁症。（3）用杨氏躁狂状态评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）[10]判定躁狂症状，量表共11 个条目，正常，0～5 分，轻度，6～12 分，中度，13～19 分，重度，20～29 分，极重度，≥30分。（4）用治疗时出现的症状量表（Treatment Emergent Symptom Scale,TESS）监测用药期间可能出现的不良反应，如头痛、恶心呕吐、静坐不能、心动过速及肝功能异常等。（5）认知功能:采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）[11]评估患者认知功能，量表分为注意与集中、执行能力、语言、抽象思维等7 个维度，总分30 分，分值越高表示认知功能越好。

1.6 统计学方法

用统计学软件（SPSS 26.0 版本）分析数据，计量资料用均数±标准差（±s>）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗疗效比较

鲁拉西酮组治疗总有效率为95.00%，高于安慰剂组的72.50%（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗疗效比较[例（%）]

2.2 两组HMAD 评分、YMRS 评分比较

比较HAMD、YMRS 评分，治疗前两组差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，鲁拉西酮组HAMD 评分低于安慰剂组（P＜0.05），两组YMRS 评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组HAMD 评分、YMRS 评分比较（分，±s>）

表3 两组HAMD 评分、YMRS 评分比较（分，±s>）

治疗前 治疗后组别 例数HAMD YMRS HAMD YMRS鲁拉西酮组 40 25.32±1.21 2.85 ±1.77 10.54±1.65 2.75±1.86安慰剂组 40 25.36±1.26 2.41 ±1.39 16.58±1.28 2.41±1.34 t 值 0.1448 0.2565 18.2927 0.2315 P 值 0.8852 0.7982 0.0000 0.8917

2.3 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[例（%）]

2.4 两组认知功能比较

两组MoCA 评分均上升，鲁拉西酮组评分高于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组认知功能比较（分，±s>）

表5 两组认知功能比较（分，±s>）

组别 例数 治疗前 治疗后 t 值 P 值鲁拉西酮组 40 19.22±2.67 26.58±2.13 13.509 ＜0.001安慰剂组 40 19.16±2.69 23.35±1.98 8.441 ＜0.001 t 值 0.103 6.249 P 值 0.919 ＜0.001

3 讨论

双相情感障碍是心境障碍类疾病，是一种既有抑郁发作、又有轻度躁狂及躁狂发作的精神疾病。疾病发作过程中，呈抑郁、躁狂两种症状混合或交替发生及反复循环等特点。其中双相抑郁较双相躁狂有着更高的自杀倾向[8]，患者的生命受到严重威胁，给家人也造成了严重的心理负担。因此，如何有效治疗双相情感障碍具有极其重要的意义。

目前，双相情感障碍的治疗方案中，药物治疗仍然为主要治疗方式。既往研究表明[9-11]，单用情感稳定剂或非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍效果欠佳，且患者易发生不良反应。因此联用两种及以上药物治疗已成为目前临床常规给药模式[12]。情感稳定剂中，丙戊酸钠作为治疗双相情感障碍的一线药物，能良好抑制机体γ-氨基丁酸代谢，进而调控患者脑组织中γ-氨基丁酸物质，抑制神经兴奋性传递过程，降低大脑兴奋程度，进而让患者保持放松状态，确保其心境处于稳定状态，并对睡眠质量也有改善效果，不会出现转相，可避免病情复发。因此，临床多将此药物与其他情感稳定剂或非典型抗精神病药物联用治疗精神分裂症或双相躁狂，均达到了理想的效果[13-15]。临床工作中，情感稳定剂或抗抑郁药物联用非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍比较常见[16-17]。鲁拉西酮为新分子实体，是日本制药公司研发的非典型抗精神病药物，2010 年在美国上市并进行销售[18]。此药物治疗精神分裂症时，不会受人种、年龄、性别等差异而影响到治疗疗效[19]。国外已有鲁拉西酮联合锂盐或丙戊酸盐治疗双相情感障碍急性期的研究，结果表明能达到显著疗效，虽然目前也不完全清楚此药物治疗双相情感障碍的具体机制，有专家认为其可能与拮抗5-HT2A 受体和多巴胺D2 受体有关[20]。本次研究以安慰剂作对照，探究鲁拉西酮联合丙戊酸钠治疗双相情感障碍的疗效及安全性，结果显示，鲁拉西酮组治疗总有效率高达95.00%，比安慰剂组（72.50%）高出22.50%，HAMD 评分降低幅度更大，且P＜0.05，这证实了丙戊酸钠联合鲁拉西酮的治疗效果较理想，对双相情感障碍症状的改善作用更大。两组患者药物不良反应发生的例数相近，表明联用鲁拉西酮未显著增加患者的药物不良反应，可能与鲁拉西酮对组胺H1、毒蕈碱M1、5-HT2C 和肾上腺素α1 受体的亲和力较低有关。

此外，鲁拉西酮组患者治疗后认知功能改善程度与安慰剂组相比差异有统计学意义（P＜0.001），表明鲁拉西酮药物对患者认知功能有明显改善效果,这一结果与相关报告[20]一致。机制可能与该药对5-HT2A 及5-HT7受体的拮抗作用有关。因本研究受研讨时间及研究样本所限，未分析药物不同剂量对疗效的影响，此后可重点关注。

总之，在这项涉及双相情感障碍患者的短期研究中，患者用药后不良反应发生的总例数两组相近，两组患者均无轻躁狂及躁狂发作，鲁拉西酮治疗的患者抑郁症状改善更为明显，治疗效果更理想，认知功能也有明显改善，说明鲁拉西酮在治疗双相情感障碍时不会诱发躁狂发作，且能更好地改善抑郁症状及认知功能，提升治疗疗效。