维持性血液透析患者胎球蛋白-A 水平与血管钙化的研究进展

阿丽娅.阿不都撒拉木，张 丽

（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830054）

对于维持性血液透析（Maintenance HemoDialysis，MHD）患者来说，血管钙化（Vascular Calcification ，VC）是一种常见并发症，为隐藏的心血管疾病埋下了巨大隐患。MHD 患者长期生存状况与血管钙化严重程度有一定的关联。以往研究认为，血管钙化主要是由于过度增加的钙磷等元素所引起的被动沉积的过程。随着技术的不断发展，诸多实验证明，血管钙化的发生是由多种复杂的因素相互作用所致[1]。其中多项研究表明血管钙化与基因和蛋白质介导参与的主动调节过程[2]。例如，在MHD 患者的整个血管钙化过程中钙化抑制因子的作用不可忽视。现就钙化抑制因子胎球蛋白-A（Fetuin-A，FA）与MHD 患者血管钙化的研究进展予以综述。

1 MHD 患者的血管钙化

血管钙化是以钙磷酸盐复合物的形式出现在脉管系统中的一种矿物质沉积[3]，当细胞外基质和动脉壁细胞上沉积了大量的羟磷灰石结晶，就会在一定程度上引发相关病症，如血管管腔狭窄、血流量变小，严重情况下还会造成血管堵塞[4]。正常情况下，机体通过调节骨骼和肾脏的钙磷平衡来维持血液中钙磷浓度的稳定。然而，某些因素如营养不良、肾功能不全等可导致钙磷代谢异常，使得血管壁中的钙、磷含量升高。除了钙磷沉积以外，炎症在血管钙化中也起着重要作用，当血管壁受损时，炎症细胞会聚集于受损区域释放炎症因子，并刺激血管平滑肌细胞转变为成纤维细胞，而这些细胞在发生钙沉积时起到促进作用。研究表明，血管钙化始终是一个逐渐进展且无法缓解的病变。然而，最新的研究已经证实，这个过程具有很高的可调节性和可预防性。涉及钙化促进因子与抑制因子的失衡、钙磷代谢紊乱、血管平滑肌细胞表型转化、慢性炎症、尿毒症毒素的蓄积、磷酸盐沉积等各种因素对于血管钙化的出现和发展变化起着不可忽视的作用[3]。其中钙化抑制因子FA 对抑制血管钙化起着主导作用。

2 胎球蛋白-A

2.1 胎球蛋白-A 结构

FA 是一种具有不同生物学作用的多功能蛋白，对维持体液钙动态平衡起着重要作用。作为1944 年首次发现的血浆蛋白，最开始时，研究者从胎牛血清中成功分离出FA，随着技术的成熟，在羊、猪、人和啮齿类动物体内均发现了同源的血浆蛋白[5]。FA 作为首次发现的肝脏因子，主要是由肝脏合成与分泌，从而进入血液，进行血液循环。FA 的合成是由3 号染色体上的α-2-HS-糖蛋白（AHSG）基因编码的蛋白质产物，分子量为59000，是一种高分子量带负电荷的蛋白质[6]。人体中FA 由胚胎产生，在胎儿发育过程中发挥着重要的生理功能，而在成年人中表达极低的水平。FA 在胎儿中的主要作用是与胎儿的免疫系统相互作用，减少对胎儿的免疫攻击。在胚胎发育过程中，FA 的表达逐渐下降，直到出生后几个月内消失。

2.2 胎球蛋白-A 与血管钙化

FA 通过磷灰石晶体结合形成称为胎球蛋白矿物复合物或钙蛋白颗粒（CPPs）的可溶性胶体，随着钙磷沉积物的增加，原发性CPPs 发展形成继发性CPPs[7]，继发性CPPs 可以诱导炎症并促进血管钙化[8]。在MHD 患者中，CPPs 的数量随着肾功能的下降而增加[9]。FA 的抑制作用是通过FA与磷酸钙晶体间的相互作用来实现的，它能够与磷酸钙晶体结合，从而阻止矿物沉积[10]。

FA 对血管钙化的抑制作用主要通过以下几种机制实现：首先，FA 拥有众多钙离子结合位点，对钙离子具有很高的亲和力；其次，FA 能够通过与钙磷酸盐沉积调节蛋白（MGP）、钙和磷结合，通过调控它们的活性来抑制血管钙化。总体来说，FA 作为细胞外钙调节蛋白，能够抑制磷酸钙的沉积，阻止磷酸钙晶体的形成，调节磷灰石前体及抑制局部组织中与钙化相关的蛋白质和因子的产生。这些机制共同协作，为抑制血管钙化提供了重要的保护。另外，近来的研究表明，FA 与MHD 患者微炎症状态有着密切的关联，当患者处于炎症状态时，肝脏对于FA 的合成能力减弱，从而引发了炎症状态下FA的减少[11]。也有研究证实FA 能够通过抑制炎症反应的信号通路来减轻MHD 患者的血管钙化程度[12]。

图1 FA 与血管钙化的相关机制图

3 胎球蛋白-A 与血管钙化的相关性研究

Pertosa 等[13]发现，MHD 患者体内的钙磷含量在FA水平升高时明显减少，显示FA 水平与钙磷含量呈负相关。国内也有研究报告显示，MHD 患者FA 的水平明显低于正常人，在应用X 线所测定的大、中、小动脉钙化积分的数据中，发现了钙化积分和FA 水平之间存在着紧密的联系，并由此证实了FA 水平在控制MHD 患者血管钙化方面扮演着重要的角色[14]。代云等[15]人的研究结果表明，对于慢性肾脏病（CKD）3 期～CKD5 期患者而言，FA 缺乏主要是腹主动脉钙化的危险因素。束金莲等[16]人为确定FA 含量的下降与主动脉弓钙化存在关系，开展了对CKD 患儿主动脉弓钙化情况的相关胸片检测，结果显示FA 偏低一般发生于中重度主动脉弓钙化组。Hermans 等[17]进行了一项多中心队列研究，对大约1000例CKD 透析患者（血液透析患者占67.27%，腹膜透析患者占32.73%）随访8 年后发现，MHD 透析患者心血管死亡风险的预测因子和FA 有着密切的关系，当FA 水平降低时，MHD 患者心血管死亡风险增加的概率大幅度提升。据此推测，低水平的FA 对于血管钙化进程具有极大的促进作用。总体而言，FA 在MHD 患者中水平明显降低，并且与患者钙磷代谢紊乱、血管钙化的发生密切相关，作为抑制血管钙化的重要因子，FA 在MHD 患者中可能具有一定的预防和调控血管钙化的作用[18]。

4 小结

FA 是人体内重要的钙化抑制蛋白，在慢性肾脏病患者中，FA 水平普遍偏低，导致血管钙化程度比正常人更严重，因此，患者发生心血管疾病的风险较高。多项研究已证实FA 能够抑制慢性肾脏病患者的血管钙化。基于这些研究发现，开始探索利用FA 作为治疗MHD 患者血管钙化的潜在策略，为MHD 患者相关的血管钙化问题带来了新的希望。未来的研究将进一步探索FA 与抑制血管钙化相关机制，优化药物剂量和给药途径，并进行临床试验，以验证其疗效，这将为MHD 患者提供更有效的治疗选择，并为防治血管钙化的策略带来新的突破。