血清TgAb、TPOAb在甲状腺微小乳头状癌诊疗中的临床价值

邓文珍,陈 诚,凌 冰,赵 莉,郑 丽,周贤群,梁 倩,易吉秀△

(重庆市黔江中心医院：1.内分泌科;2.普外科,重庆 409000)

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲状腺癌中最常见的病理类型[1]。随着早癌筛查意识增强及高分辨超声等检测技术的进步,直径≤1.0 cm的甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的检出率越来越高,约占PTC的50%[2]。越来越多的研究者认为PTMC体积小,且为惰性癌,建议监测随访,以规避积极手术等治疗带来的风险[3-5]。不管是积极手术还是监测随访,均需警惕肿瘤有无增大或复发。目前甲状腺彩超、CT等影像学检查在随访中起着主导作用。血清学方面,推荐检测甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)来判断PTC患者全切或次全切除术后肿瘤有无复发或转移[6-7]。但是Tg对检测技术要求较高,与血液中甲状腺球蛋白抗体(thyroid globulin antibody,TgAb)结合部分不易被检出,当TgAb阳性时会使Tg检测结果呈现假阴性,因此建议常规联合TgAb检测来共同判断PTC术后情况[8]。

TgAb和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)是自身免疫性甲状腺炎的标志性抗体,二者常同时出现[9-10]。它们诱导的抗原特异性体液免疫反应和慢性甲状腺炎症可能与PTC的发展和预后有关[11-13]。也有报道称,PTC手术后两种抗体水平的突然升高可能是肿瘤复发的指征[14-15]。因此,临床上很多地方常规随访TgAb和TPOAb,共同协助Tg判断PTC状态和评估预后,但这也存在着一些争议。PTMC肿瘤体积较小,血清TgAb和TPOAb水平是否与非微小PTC一致,常规随访TgAb和TPOAb的临床意义有多大,目前尚不清楚。因此,本研究通过回顾分析近年来本院PTMC患者治疗前后TgAb和TPOAb水平变化,了解其是否与PTMC疾病状态及预后相关,以期为PTMC随访提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2012年8月至2021年10月在本院因甲状腺结节行手术治疗的711例患者。纳入标准：(1)首次进行手术治疗的甲状腺结节患者;(2)术后病理诊断明确为PTC或良性甲状腺结节;(3)术后随访时间超过12个月,且具备治疗前后检查资料,包括影像学检查、血清学检测等。排除标准：(1)合并甲状腺自身免疫性疾病;(2)病历资料及血清学检查资料不完整;(3)妊娠、哺乳期女性;(4)合并其他严重疾病。最终纳入346例患者,其中男67例,女279例,男女比例1∶4.16;年龄13～78岁,平均年龄(48.61±8.49)岁。根据病理检查结果,分为良性结节组196例、PTMC组74例(直径≤1 cm)、非微小PTC组76例(直径>1 cm)。本研究经医院医学伦理委员会审批(QJZXYY2020015),患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

采用回顾性分析方法进行研究。查阅患者病历及相关检查结果,收集一般资料包括性别、年龄、结节最大直径、结节性质、有无淋巴结转移及远处转移等;患者术前、术后随访过程中的甲状腺功能指标[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、TgAb、TPOAb]及甲状腺影像学检查情况。血清TgAb、TPOAb、FT3、FT4、TSH水平检测采用罗氏公司的电化学发光免疫分析仪及相关配套试剂。TgAb正常参考值为10.0～115.0 IU/mL,<10.0 IU/mL表示低于检测下限不能测出,>115.0 IU/mL表示阳性结果;TPOAb正常参考值为5.0～34.0 IU/mL,<5.0 IU/mL表示低于检测下限不能测出,>34.0 IU/mL表示阳性结果。TSH正常参考值为 0.27～4.20 mIU/mL,FT3正常参考值为3.10～6.80 pmol/L,FT4正常参考值为12.00～22.00 pmol/L。术后肿瘤复发或淋巴结转移情况根据颈部彩超、CT等影像学检查结果提示异常,进一步结合穿刺活检结果确诊。

分析TgAb、TPOAb滴度与PTC患病风险的关系(因患者数量有限,未单独统计PTMC)。将TgAb≤115.0 IU/mL作为阴性对照,TgAb阳性患者按TgAb滴度进行四分位分层：>115.0～<288.7 IU/mL、288.7～<424.9 IU/mL、424.9～<843.3 IU/mL、≥843.3 IU/mL。将TPOAb≤34.0 IU/mL作为阴性对照,TPOAb阳性患者根据TPOAb滴度进行四分位分层：>34.0～<44.3 IU/mL、44.3～<67.6 IU/mL、67.6～<234.6 IU/mL、≥234.6 IU/mL。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组临床资料比较

与良性结节组相比,PTMC组TgAb阳性率增加,TSH水平升高,而患病年龄偏小,差异有统计学意义(P<0.05);非微小PTC组TgAb阳性率增加,患病年龄偏小,差异有统计学意义(P<0.05)。PTMC组与非微小PTC组相比,仅TSH水平差异有统计学意义(P<0.05)。男女比例,FT3、FT4水平,TPOAb阳性率在各组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 PTMC、非微小PTC、PTC患病的影响因素分析

多因素logistic回归分析显示,TgAb阳性(OR=4.201,95%CI：1.678～10.462,P<0.01)和THS水平升高(OR=1.150,95%CI：1.040～1.270,P<0.01)是PTMC的危险因素,而年龄增大对PTMC有较弱的保护作用(OR=0.974,95%CI：0.954～0.994,P<0.05)。同时,TgAb阳性是非微小PTC(OR=4.595,95%CI：1.852～11.399,P<0.01)和PTC (OR=4.244,95%CI：1.953～9.224,P<0.01)的危险因素,年龄也是影响因素。THS水平升高是PTC的危险因素(OR=1.115,95%CI：1.017～1.221,P<0.05),见表2。

表2 多因素logistic回归分析PTMC、非微小PTC和PTC患病的影响因素

2.3 TgAb滴度与PTC患病风险的关系

以TgAb阴性为对照,通过单因素logistic回归分析检测不同抗体滴度与PTC患病风险的关系。424.9～<843.3 IU/mL(OR=2.729,95%CI：0.782～9.525,P>0.05)的PTC患病风险无明显变化。>115.0～<288.7 IU/mL (OR=4.158,95%CI：1.081～15.990,P<0.05)、288.7～<424.9 IU/mL (OR=4.158,95%CI：1.081～15.990,P<0.05)与≥843.3 IU/mL(OR=7.017,95%CI：1.490～33.044,P<0.05)的PTC患病风险均高于阴性对照,但TgAb阳性各组间PTC患病风险无差异(P>0.05),PTC患病风险不随TgAb滴度增加而进一步增加,见表3。

表3 TgAb滴度与PTC患病风险的回归分析

2.4 TPOAb滴度与PTC患病风险的关系

以TPOAb阴性为对照,通过回归分析检测不同抗体滴度与PTC患病风险的关系。>34.0～<44.3 IU/mL(OR=1.143,95%CI：0.437～2.986,P>0.05)、44.3～<67.6 IU/mL(OR=0.909,95%CI：0.342～2.417,P>0.05)、67.6～<234.6 IU/mL(OR=2.449,95%CI：0.935～6.415,P>0.05)与≥234.6 IU/mL(OR=1.964,95%CI：0.766～5.040,P>0.05)的PTC患病风险均无明显变化,且阳性组间PTC患病风险无差异(P>0.05),PTC患病风险与不随TPOAb滴度增加而进一步增加,见表4。

表4 TPOAb滴度与PTC患病风险的回归分析

2.5 PTMC组、非微小PTC组、PTC组患者手术前后TgAb和TPOAb阳性率比较

PTMC组患者术后1个月内复查TgAb阳性率较术前无明显变化(P>0.05),术后1年TgAb阳性率下降至9.4%(P<0.05);与术前相比,非微小PTC组患者术后1年TgAb阳性率下降(P<0.05);PTC组患者术后1年TgAb阳性率较术前明显降低(P<0.01)。各组术后1年TPOAb阳性率较术前有所下降,但差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 PTMC、非微小PTC、PTC患者手术前后TgAb和TPOAb阳性率比较[n(%)]

2.6 PTMC患者术后肿瘤复发或转移时TgAb和TPOAb水平变化

为了进一步探讨PTMC随访后期TgAb和TPOAb的变化,尽可能延长随访期。最终,PTMC患者随访时间12～81个月,中位随访时间41(21,63)个月,随访期间无患者死于甲状腺癌。4例患者分别在术后随访第55、9、24、12个月出现未切除甲状腺叶复发肿瘤或颈部淋巴结发现转移癌。与术后第1次随访相比,4例患者复发时TgAb水平分别上升88.4%、49.5%、5.7%、84.0%,3例TPOAb水平上升51.6%、30.0%、2.9%,1例下降53.9%,见表6。

表6 PTMC患者术后肿瘤复发或转移时TgAb、TPOAb水平变化

随访过程中11例患者出现颈部淋巴结肿大,发现时血清TgAb、TPOAb水平较术前、术后第1次随访无明显变化(P>0.05),见表7。因患者未进一步行穿刺活检,故暂不能判断是肿瘤转移还是术后淋巴结回流受阻导致的淋巴结肿大,需进一步随访。

表7 PTMC患者随访中出现颈部淋巴结肿大时TgAb和TPOAb水平变化[M(Q1,Q3),IU/mL]

3 讨 论

PTMC是指直径≤1 cm的PTC,近年来发病率越来越高,几乎达到了PTC患者的一半[16]。作者对近10年于本院接受手术治疗的甲状腺结节患者进行了回顾性研究,以了解临床上甲状腺癌常规随访的甲状腺自身抗体(TgAb、TPOAb)水平在PTMC病程中的变化情况,并与非微小PTC对比,了解两种抗体水平与肿瘤结节大小有无关系。本研究发现,PTMC组和非微小PTC组术前TgAb阳性率均高于良性结节组,但二者之间的TgAb阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05),这与既往的报道一致[17]。而TPOAb阳性率在各组间差异均无统计学意义(P>0.05)。

与非微小PTC组相比,PTMC组仅TSH水平升高,其可能与肿瘤导致的甲状腺功能减退有关,但PTMC患者为何较非微小PTC患者的水平更高,则需要扩大样本量进一步探讨。多因素logistic回归分析显示,患者TSH水平升高、TgAb阳性是PTMC和PTC的独立危险因素;值得注意的是,PTMC组和非微小PTC组患者的年龄均较良性结节组小,这可能是因为本研究对象为手术治疗的甲状腺结节患者,而PTC的老年患者因基础疾病和手术风险选择保守治疗的较多,故PTC患者的年龄偏小。此前有报道显示,TgAb和TPOAb阳性与女性PTMC风险较高相关(OR分别为2.05和1.71)[18]。但本研究显示,TPOAb阳性率在良性结节、PTMC和非微小PTC之间无明显差异。

进一步将TgAb滴度进行分层来判断PTC患病风险是否随TgAb滴度增加。回归分析显示,TgAb的>115.0～<288.7 IU/mL、 288.7～<424.9 IU/mL和≥843.3 IU/mL的PTC患病率高于阴性对照,但阳性组之间无明显差异。TPOAb阳性组也进行了四分位分层,回归分析显示各组间PTC患病风险无明显差异。提示PTC患病风险不随TgAb或TPOAb滴度的增加而增加。

Tg是甲状腺特异性蛋白,主要由甲状腺滤泡上皮细胞合成和分泌[19],PTC患者甲状腺次全切或131I治疗后,分泌Tg的正常滤泡上皮细胞被清除,Tg水平会逐渐下降;当Tg水平突然再次上升时需考虑体内仍有分泌Tg的组织或病灶,警惕肿瘤复发,因此Tg被作为评估PTC患者术后状态的血清学指标[20]。但因良性和分化良好的恶性甲状腺细胞也能分泌Tg,因此不推荐它作为PTC术前的特异性指标[19]。Tg水平升高也能刺激TgAb产生,TgAb阳性又将会干扰Tg的检测,因此建议Tg联合TgAb检测来共同判断PTC预后[21-23]。也有研究表示联合检测TgAb、TPOAb 两种抗体可能会有更好的预测效果[24],但意见尚未统一[25]。目前关于TgAb、TPOAb在PTMC术后变化的研究较少。

本研究随访的74例PTMC患者中,术后1个月内TgAb阳性率较术前无明显变化,术后1年TgAb阳性率由术前的21.6%下降至9.4%;非微小PTC患者术后1年的TgAb阳性率变化趋势与PTMC组相似。两组患者TPOAb阳性率在术后也有所下降,但差异无统计学意义(P>0.05)。PTMC患者术后复发情况显示,74例患者的中位随访时间为41(21,63)个月,有4例(5.4%)患者出现肿瘤复发或淋巴结转移,4例患者TgAb水平均较术后第1次随访时上升,3例患者TPOAb水平较术后升高。推测PTMC治疗后TgAb水平部分转为阴性,随访期间TgAb水平持续升高,应考虑肿瘤复发或转移。结合既往研究[21-23],推测无论肿瘤大小,TgAb在PTC术后随访过程中都能起到很好的复发预判作用。但本研究的病例数有限,需要扩大样本量及延长随访时间得到更准确的数据。此外有11例PTMC患者在随访过程中出现颈部淋巴结肿大,血清TgAb、TPOAb水平与术前、术后第1次随访相比均无明显差异。结合影像学特征,作者认为可能与术后淋巴结回流受阻有关,但是需进一步随访。

综上所述,TgAb和TSH是PTMC的影响因素,其不随TgAb滴度的增加而增加。PTMC患者术后TgAb水平下降,TgAb突然升高时应监测肿瘤复发情况。PTMC与非微小PTC之间除TSH水平有差异外,其他项目无明显差异,临床随访时可不用重点区分。在PTMC治疗期间,TPOAb水平的变化不如TgAb的变化有特异性,对疾病状态的预判作用较小,对PTC术后有一定的指导意义,可选择适当随访该指标。