亚麻醉剂量艾司氯胺酮对剖宫产患者术后痛觉过敏及产后抑郁的影响

敖 利,甘建辉,喻文立,白耀武,史金麟△

(1.唐山市妇幼保健院麻醉科,河北唐山 063000;2.唐山市人民医院麻醉科,河北唐山 063000;3.天津市第一中心医院麻醉科,天津 300192)

剖宫产术后产妇因急性疼痛、手术创伤、新生儿喂养、剖宫产并发症、社会因素等多种原因易产生焦虑、抑郁等负面情绪,对产后恢复及新生儿抚养造成不利影响,还可能发展成为产后抑郁[1]。产后抑郁症的发病率呈现逐年增高趋势,发生率为7.6%～39.0%[2],在中国,超过16%的女性在怀孕期间和分娩后出现抑郁症[3]。全身麻醉剖宫产术中最常用的麻醉诱导及维持的阿片类药物为瑞芬太尼,作为一种超短效μ-阿片类受体激动剂,全身麻醉术后瑞芬太尼痛觉过敏不仅降低了阿片类药物的镇痛效果,导致使用镇痛药物剂量的增大,还易引起全身麻醉苏醒期躁动,引起术后疼痛,增加患者术后焦虑和不良情绪[4-5]。因此减轻瑞芬太尼诱导的痛觉过敏可能有助于缓解术后急性疼痛,降低抑郁、焦虑发生率。产后抑郁症的发病机制目前仍未完全阐明,可能的因素包括妊娠、分娩、社会因素等。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高与抑郁症的关系密切,且抑郁症状的严重程度与 Hcy水平呈正相关[6]。

艾司氯胺酮是新型的麻醉镇静镇痛药物,作为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂,可通过作用于 NMDA 受体及阿片受体发挥麻醉与镇痛作用[7]。目前,对艾司氯胺酮在产妇术后痛觉过敏及全身麻醉后产后抑郁的应用研究尚少,而且在其镇痛及抗抑郁的同时,是否会对Hcy水平产生影响,目前尚缺乏进一步研究。本研究旨在探讨全身麻醉剖宫产术中单次应用亚麻醉剂量艾司氯胺酮是否能够减轻瑞芬太尼诱导的痛觉过敏反应,降低产后抑郁发生率,观察其对血清Hcy水平的影响,进一步探讨其抗抑郁作用的相关机制;为全身麻醉剖宫产术后降低痛觉过敏及产后抑郁的防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2021年2月到2022年10月在唐山市妇幼保健院行全身麻醉剖宫产的产妇50例,根据随机数表法将其分为艾司氯胺酮组及对照组,每组25例。入选标准：(1)年龄21～40岁、美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级、妊娠时间≥36周;(2)产妇能与随访者进行良好沟通;(3)无循环系统、呼吸系统、内分泌系统及血液系统疾病和肝肾疾病;(4)无严重妊娠合并症,拟行择期剖宫产术;(5)同意参与研究并签署临床研究知情同意书,本研究经医院伦理委员会批准(批准号：2021-047-01)。 排除标准：(1)拒绝全身麻醉或饱胃急诊患者;(2)重要脏器严重病变者;(3)既往精神疾病及精神药物使用史;(4)对艾司氯胺酮过敏者,拒绝参加试验者。剔除标准：术中出现大出血、严重低血压、羊水栓塞等严重不良事件者。各组研究对象均适应性良好且术中未发生严重不良事件,无病例剔除。如果按照产后抑郁发生率计算,样本量将非常巨大,本研究根据艾司氯胺酮干预对瑞芬太尼痛觉过敏的影响,并预设10%的失访率,最后确定所需样本量为50例。

1.2 方法

1.2.1麻醉方法

入选产妇常规术前禁食禁饮,入室后进行心电图(ECG)、血压(BP)、脉搏氧饱和度、呼气末二氧化碳分压(PetCO2)和脑电双谱指数(BIS)监测。分组情况及受试药物均被密封在标有患者编号的信封内。两组患者均由同一组手术医生进行外科操作、同一组麻醉医生进行围术期麻醉管理。待消毒铺巾后,采用丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、瑞芬太尼1.0～2.0 μg/kg及顺式阿曲库铵0.15 mg/kg快速进行全身麻醉诱导并行气管插管,气管插管后机械通气吸入氧浓度(FiO2)60%,潮气量 6～8 mL/kg,呼吸频率12次/min,调整呼吸机参数维持PetCO235～45 mmHg。术中采用丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.2～0.3 μg·kg-1·h-1持续泵注,并根据手术需求给予顺式阿曲库铵维持麻醉深度及肌松,麻醉深度采用BIS监测并维持数值在40～60。

在胎儿娩出后10 min,艾司氯胺酮组和对照组患者分别由不知情的麻醉医师给予艾司氯胺酮0.2 mg/kg(生理盐水稀释至10 mL)和安慰剂(等量生理盐水)缓慢静脉注射。术毕停用麻醉药物,当患者呼之睁眼,能抬头5 s、潮气量>6 mL/kg、呼吸频率>10次/min时拔除气管导管,并送至麻醉后监测治疗室(PACU)观察2 h。

1.2.2监测指标

比较两组患者一般资料、手术及麻醉相关情况并记录两组患者拔管时间。在PACU采用视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)评价疼痛程度(无痛为0分,剧痛为10分),术后第1小时内每15分钟评价1次,第2小时每30分钟评价1次。当患者VAS≥4分或有镇痛要求者给予吗啡1 mg缓慢静脉注射,10 min后可重复。观察2 h后启动静脉自控镇痛,患者VAS<4分后送返病房。记录术后拔管时间,术后停用麻醉药物到首次出现VAS≥4分间隔时间;注射完吗啡到VAS<4分所需时间,术后2 h内各时间点VAS得分及吗啡总用量。评价术前1 d、术后1 d、术后4 d及术后1个月患者爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)评分,采用四级评分,其中包括10个条目,总分为30分;EPDS得分≥10分为阳性。于术前1 d、术后1 d及术后4 d采集患者静脉血3 mL注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的采血管中,3 000 r/min离心10 min,分离上层血清待检,用循环酶法测定各时间点患者血清Hcy水平。

1.3统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者一般情况及术后恢复期情况比较

两组患者年龄、体重、ASA分级、手术持续时间及失血量比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般情况的比较

2.2 两组患者拔管时间及术后疼痛情况比较

两组患者术后拔管时间差异无统计学意义(P>0.05);与对照组相比,艾司氯胺酮组患者停药后首次疼痛(VAS≥4分)时间延长,而从注射吗啡至VAS<4分所需时间缩短(P<0.05);艾司氯胺酮组患者PACU吗啡使用量低于对照组(P<0.05),见表2。两组患者术后2 h VAS评分差异无统计学意义(P>0.05);与对照组相比,艾司氯胺酮组患者术后15 min、30 min、45 min、1 h、90 min VAS评分均降低(P<0.05),见表3。

表2 两组患者拔管时间及PACU中疼痛相关指标比较

表3 两组患者术后VAS评分比较分)

2.3 两组患者术后EPDS评分及血清Hcy水平比较

两组患者术前EPDS评分差异无统计学意义(P>0.05),艾司氯胺酮组产妇剖宫产术后1 d和术后4 d EPDS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者术后1个月EPDS评分差异无统计学意义(P>0.05)。与术前相比,对照组产妇术后1 d、4 d和术后1个月的EPDS评分均较产前升高(P<0.05),而艾司氯胺酮组在术后4 d EPDS评分高于术前(P<0.05),术后1 d和术后1个月EPDS评分与术前比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。两组患者术前血清Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05);术后1 d和术后4 d艾司氯胺酮组血清Hcy水平均低于对照组(P<0.05),见表5。

表4 两组患者EPDS评分比较分)

表5 两组患者血清Hcy水平比较

3 讨 论

产后抑郁是一种常见的产褥期精神障碍性疾病,主要表现为情绪低落、烦躁不安、易激惹、丧失兴趣等[8]。产后抑郁的危害较为严重,不仅给产妇及其家属带来伤害,而且也可能对婴儿的社会情感发展和早期认知功能造成阻碍。此外,曾患产后抑郁的产妇在5年内再次发生抑郁的风险为健康人的两倍,且在下次妊娠时出现抑郁的风险高达50%[9]。产后抑郁症的发病机制目前尚未完全阐明,可能与妊娠、分娩、社会因素及机体内细胞因子的变化有关[10-11]。

剖宫产手术的不良结局和手术创伤可能会增加产妇的心理压力,导致产后抑郁的风险增高,剖宫产手术和产后抑郁风险之间存在潜在的联系机制[1,12]。全身麻醉剖宫产中常用的瑞芬太尼具有起效快速,消除半衰期短等特点,其产生强烈镇痛效应的同时,伴随出现神经适应,表现为相互关联的阿片类药物耐受性和痛觉过敏现象,可表现为异常的疼痛,同时伴随肌阵挛、谵妄、惊厥等反应[13]。目前瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制尚不明确,有研究表明瑞芬太尼输注期间脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体被激活且功能增强,神经元兴奋性提高,使得疼痛中枢敏化[14-16]。艾司氯胺酮通过阻断背根节和脊髓NMDA 受体活性,降低伤害性刺激传递,对瑞芬太尼诱发的原发和继发痛觉过敏有一定的抑制作用[17-18]。有研究表明,麻醉诱导前超前应用艾司氯胺酮 0.25 mg/kg,可降低术后机械痛敏面积,延长首次使用舒芬太尼时间及减少术后舒芬太尼总消耗量[19]。而BORNEMANN-CIMENTI等[20]研究发现小剂量艾司氯胺酮在减少术后阿片类药物用量和痛觉过敏方面与常规剂量相当,且术后不良反应更少。本研究中艾司氯胺酮组产妇术中应用艾司氯胺酮,患者PACU术后吗啡使用量更少,疼痛评分更低,镇痛效果更优,结果与李晓玲等[21]的研究结果一致。

同时,艾司氯胺酮具有较强的抗抑郁作用[22-23],作为新型抗抑郁药物,已经应用于成年难治性抑郁症患者的治疗中。YAO等[24]研究发现,剖宫产手术中使用亚麻醉剂量氯胺酮可改善产妇术后1周内的焦虑抑郁状态,但术后2周和4周的抑郁发生率差异无统计学意义(P>0.05)。一项纳入2 087例病例的meta分析显示,剖宫产围手术期单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮产妇产后1周内产后抑郁的评分及患病率均明显降低,但产后4周产后抑郁评分差异无统计学意义[25]。而本研究中艾司氯胺酮组术后1 d和术后4 d EPDS评分比对照组更低,而术后1个月的EPDS评分未见明显差异。艾司氯胺酮抗抑郁机制主要的作用机制是通过持续阻断NMDA受体,增加脑源性神经营养性因子(BDNF)的释放,进而改善神经可塑性和突触的形成等[26]。Hcy是一种神经毒性氨基酸,属于单胺类神经递质,与心血管疾病和精神神经系统疾病如抑郁症的关系密切[27]。既往研究显示,机体内Hcy水平升高可以阻止单胺神经递质代谢,从而引起抑郁症。而Hcy≥10 mmol/L是产后抑郁的危险因素(P<0.05),且可影响EPDS评分(P<0.05),表明分娩后血清Hcy水平升高可能是产后抑郁的危险因素,且检测分娩后Hcy水平有助于产后抑郁症的预测[6,28]。同样,AISHWARYA等[29]发现抑郁症状的严重程度与Hcy水平呈正相关。Hcy可通过NMDA受体发挥作用,而海马基质星形胶质细胞中Hcy和谷氨酸合成的增加可以减少NMDA受体的表达或增加其磷酸化形式[30]。本研究发现艾司氯胺酮组产后Hcy水平降低,EPDS评分低于对照组,证明氯胺酮的抗抑郁作用可能与降低Hcy水平和抑制其作用发挥有关。

婴儿相对剂量(RID)是评估婴儿暴露风险的常用措施,RID<10%通常被认为是可以接受的[31]。虽然目前尚缺乏大量的氯胺酮母乳转移的循证医学研究;但2022年的一项研究报道称0.5、1.0 mg/kg剂量的氯胺酮的平均RID分别为0.650%和0.766%,表明氯胺酮具有较低的泌乳风险[32]。 而且考虑到氯胺酮较低的口服生物利用度[33],因此认为婴儿暴露量是极低的。而另一项回顾性研究证明哺乳期妇女使用氯胺酮是安全的,且鼓励和支持不间断的母乳喂养[34]。

综上所述,亚麻醉剂量艾司氯胺酮能减轻全身麻醉剖宫产术后瑞芬太尼导致的痛觉过敏,且对产后抑郁的发生有一定预防作用,同时能降低血清Hcy水平,可能与其抗抑郁作用机制有关。