上尿路感染性结石清石术后长期间断口服磷霉素氨丁三醇散的疗效对照研究

刘慧倩,王 宁,姚俊杰,刘振宇,尹志康

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

上尿路感染性结石占所有尿路结石的15%～20%,结石生长速度快,易充盈各个肾盏而形成鹿角形结石,增加治疗难度及费用。如不及时处理,极易导致尿源性脓毒血症、慢性肾盂肾炎、肾功能衰竭等严重后果[1]。感染性结石的治疗以外科手术为主,经皮肾镜取石术(percutaneous nephrolithotomy,PCNL)是大体量的感染性结石的主要治疗方式,并在术中或术后辅以输尿管软镜取石术(Flexible Ureteroscopic Lithotripsy,FURL),必要时进行二期PCNL,以尽可能完全清除结石;再以药物治疗为辅,目的是溶解残石、控制感染及预防结石复发[2]。抗感染治疗对于感染性结石的防治具有十分重要的意义,其目的是使尿液达到无菌水平,防止磷酸盐结晶处于过饱和状态,或作用于结石内部以阻止结石体积继续增大[3]。但是对于感染性结石清石术后控制感染、延缓结石复发的抗生素治疗方案,目前各大指南尚无明确建议。

磷霉素氨丁三醇散(fosfomycin trometamol,FMT)作为磷霉素的口服制剂,可直接抑制细菌细胞壁合成所必需的丙酮酸转移酶的合成,对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很好的抑制作用,细菌耐药率低,此外FMT还具有以下特点[4-7]：(1)生物利用度高,口服经小肠吸收后,以游离磷霉素的形式主要分布于肾脏、膀胱壁及尿液中,2～4 h尿药浓度即可达峰值(1 053～4 415 mg/L),药物有效浓度时间可达24～48 h;(2)因独特的杀菌机制从而避免与其他抗生素产生交叉耐药;(3)分子穿透力强,低相对分子质量的磷霉素对感染性结石内部的细菌能发挥良好的抗菌作用,效果明显优于头孢菌素;(4)安全度高：以原形经肾小球滤过排泄,内生肌酐清除率(Ccr)≥50 mL/min的老年人、儿童、妊娠期妇女及肝功能不全者均无须调整药量。综上所述,FMT在感染性结石清石术后控制尿路感染、延缓或降低结石复发方面可能具有潜在优势。本研究为验证这一理论猜想,故设计了此随机对照研究,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入本院2016年12月至2019年9月符合标准的患者共171例,采用随机数字表法分为FMT组、头孢组和空白组,每组各57例。纳入标准：(1)年龄>18岁;(2)经傅力叶转换红外光谱结石成分分析诊断为感染性结石(结石成分中含有能分解尿素的脲酶微生物感染所形成的成分,可以是磷酸铵镁、碳酸磷灰石、尿酸铵中的一种或多种)[8];(3)单侧肾(伴或不伴输尿管)结石且结石经一期或分期微创腔镜取石手术被完全清除;(4)自愿受试并签署知情同意书。排除标准：(1)合并有严重肾功能不全者(Ccr<50 mL/min);(2)合并有神经、精神疾病无法遵医嘱规律服药者;(3)合并有全身出血性、溶血性疾病或凝血功能异常者;(4)哺乳期或妊娠期妇女;(5)研究者认为不适合参与本研究者。

患者随访过程中,FMT组失访2例,头孢组失访10例,空白组失访9例。最终纳入统计分析的患者共150例,其中FMT组55例,男25例,女30例,年龄19～72岁,平均(49.7±12.4)岁,10例(18.2%)合并高血压,8例(14.5%)合并糖尿病,2例(3.6%)同时合并高血压、糖尿病;头孢组47例,男24例,女23例,年龄20～80岁,平均(51.3±12.7)岁,13例(27.7%)合并高血压,6例(12.8%)合并糖尿病,6例(12.8%)同时合并高血压、糖尿病;空白组48例,男23例,女25例,年龄20～75岁,平均(52.9±11.5)岁,13例(27.1%)合并高血压,4例(8.3%)合并糖尿病,4例(8.3%)同时合并高血压、糖尿病。所有术前合并尿路感染的患者需根据药敏试验结果或经验性予以抗生素抗感染治疗,复查尿细菌培养阴性或尿常规提示感染得以控制后方行手术治疗。

FMT组患者一期31例行经皮肾镜联合输尿管软镜碎石取石术(ECIRS),24例行PCNL,16例于2周后行二期PCNL以清除残石。头孢组患者一期33例行ECIRS,14例行PCNL,11例需行二期手术：其中9例于2周后行二期PCNL,2例于2周后行二期FURL以清除残石。空白组患者一期31例行ECIRS,17例行PCNL,13例需行二期手术：其中8例于2周后行二期PCNL,5例于2周后行二期FURL以清除残石。术后第4周复查泌尿系CT平扫,评估结石清除效果,未见残余结石影定义为结石完全清除[9]。本研究获得本院伦理委员会审查、批准(批准号2022-107)。

1.2 方法

FMT组患者在结石完全清除后开始服用FMT：每个月定期口服FMT,每次1瓶(3 g活性成分),每天1次,每月连续服用3 d,疗程为6个月。头孢组患者在结石完全清除后开始服用头孢克肟分散片：每个月定期口服头孢克肟分散片,每次100 mg,每天2次,每月连续服用3 d,疗程为6个月。空白组患者在结石完全清除后不予以任何药物治疗。3组患者均保证每天2～3 L的液体摄入量,以纯净饮用水为主,避免橙汁、可乐等碱性饮料,适度运动,于术后第1、3、6、12个月定期门诊随访,此后每年定期门诊随访。

1.3 观察指标

根据住院病历收集3组患者的基线资料,包括性别、年龄、BMI、血肌酐、血尿酸、尿白细胞计数、尿亚硝酸盐定量、尿细菌培养、结石部位、结石负荷、结石CT值、肾结石SHA.LIN评分、结石细菌培养、结石成分分析、手术方式、手术时间、二期手术率、术后并发症Clavien-Dindo分级[10]、术后全身炎症反应综合征(SIRS)发生率及术后住院时间等。FMT组及头孢组患者服药期间随访药物相关不良反应及患者耐受性(包括电话随访及门诊随访)。3组患者定期门诊随访,复查尿常规、尿培养以评估尿路感染复发情况,复查泌尿系CT平扫以评估结石复发情况。尿路感染定义为清洁中段尿标本离心沉渣检查每高倍镜视野(4 000倍镜)下白细胞>5个和/或尿细菌培养阳性,可合并有尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状,偶见血尿[11]。结石复发定义为CT平扫提示患侧新发结石影且结石直径>2 mm。术后48 h内出现2项及以上以下情况者可诊断SIRS[12]：(1)体温>38 ℃或<36 ℃;(2)心率>90次/min 或血压降低(收缩压<90 mmHg或较基线降低>40 mmHg);(3)呼吸频率>20次/min或PaCO2<32 mmHg;(4)外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L,或未成熟白细胞百分比>10%,并排除可引起上述急性异常改变的其他原因。结石负荷通过结石容积(cm3)表示[13-14],计算方法为通过影像学测得结石的长(l)和宽(w),通过公式估算结石表面积(SA),进而计算出结石容积(V)：

SA=l×w×π×0.25(π=3.141 592 7)

①

V=0.6×SA1.27

②

SHA.LIN评分系统包括：S为结石最大横截面积,评分为1～4分;H为肾积水程度,评分为1～3分;A为结石解剖分布,评分为1～4分;L为CT横截面上测量45°线肾盂中心至皮肤的距离,评分为1～2分;I为结石CT值,评分为1～2分;N为受累肾盏数目,评分为1～2分,总分范围为6～17分[15]。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者的基线资料比较

3组患者的性别、年龄、BMI、血肌酐、血尿酸、尿白细胞数、尿亚硝酸盐定量、尿培养阳性率、尿路刺激征、结石部位、结石负荷、结石CT值、肾结石SHA.LIN评分、结石病原菌培养、结石培养多重耐药发生率、结石成分分析、手术方式、手术时间、二期手术率、术后并发症Clavien-Dindo分级、术后SIRS发生率及术后住院时间差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组患者的基线资料比较

2.2 3组患者随访尿路感染复发率的比较

术后3个月随访时,3组尿路感染发生率比较差异有统计学意义(P=0.010)。成对比较结果显示,FMT组的尿路感染复发率低于空白组(P<0.05),而FMT组与头孢组间、头孢组与空白组间差异无统计学意义(P>0.05)。术后6个月随访时,3组尿路感染发生率比较差异有统计学意义(P<0.001)。成对比较结果显示,FMT组和头孢组的尿路感染复发率均低于空白组(P<0.05),且FMT组也低于头孢组(P<0.05)。于术后1个月及术后1、2年随访时,3组尿路感染复发率差异均无统计学意义(P=0.280、0.083、0.154),见表2。

表2 3组患者的尿路感染的复发情况[n(%)]

2.3 3组患者随访结石复发率的比较

3组患者于术后1年随访时,3组结石复发率比较差异有统计学意义(P=0.028)。成对比较结果显示,FMT组明显低于头孢组及空白组(P<0.05),而头孢组与空白组间差异无统计学意义(P>0.05)。随访至3年时,3组结石复发率比较差异有统计学意义(P=0.015)。成对比较结果显示,FMT组明显低于空白组(P<0.05),而FMT组与头孢组间、头孢组与空白组间差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者术后2年结石复发率比较差异无统计学意义(P=0.070),见表3。

表3 3组患者的结石复发情况[n(%)]

2.4 FMT组与头孢组患者服药期间不良反应发生情况

两组均无因无法耐受药物不良反应而提前停止服药的患者。服药期间,FMT组共有12例(21.8%)患者出现药物不良反应,其中11例患者出现腹泻症状,均表现为轻度腹泻,自行服用蒙脱石散后症状减轻,均不影响饮食和生活,服药结束后1～3 d症状完全缓解;1例患者出现恶心不适,伴食欲减退,进食酸味食物后症状减轻,服药结束后症状缓解。头孢组共有5例(10.6%)患者出现药物不良反应,其中2例患者出现恶心、呕吐,改为饭后服药后症状好转;2例患者出现轻度皮疹,予以口服抗组胺类药物后症状缓解;1例患者出现头晕、乏力,休息后症状缓解。FMT组与头孢组的药物不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P=0.131)。

3 讨 论

感染性结石是由产尿素酶阳性的病原菌(包括变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌、支原体和葡萄球菌等)慢性感染泌尿系统所形成的以磷酸铵镁(即鸟粪石)和/或碳酸磷灰石为主要成分的尿路结石[16-17]。抗感染治疗对于感染性结石清石术后的维持和预防十分重要。欧洲泌尿外科协会发布B级建议对所有感染性结石的患者进行长期或短期抗生素治疗[18]。美国泌尿外科协会也建议将所有鹿角形结石当作感染性结石进行治疗,进行预防或抑制性抗生素治疗[19]。尿路感染是感染性结石复发的独立危险因素[8],清石术后随访尿路感染控制情况能够客观反映预防结石复发的治疗效果。

革兰阴性杆菌(大肠埃希菌、奇异变形杆菌)是本院感染性结石最主要的病原菌,占比达60%以上。国内学者的研究显示,大肠埃希菌对头孢菌素类的耐药率高达11.7%～50.8%,对喹诺酮类的耐药率达45.3%。而超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)阳性大肠埃希菌对磷霉素耐药率仅为4.3%,ESBLs阴性大肠埃希菌对磷霉素耐药率为0[20]。长期应用FMT能使其杀菌作用更彻底,尿液无菌或低菌状态持续时间更长,且间断应用FMT能降低细菌耐药的发生风险。但停药时间过长(≥6个月)也可能出现尿路感染复发、结石再形成等后果,这可能与感染性结石患者泌尿系对病原菌的固有易感性有关[21]。本研究中,术后3个月时FMT组与头孢组的尿路感染复发率差异无统计学意义,术后6个月时FMT组的尿路感染复发率则明显低于头孢组,病原菌对头孢克肟的高耐药率可能是其主要原因。

文献报道,即使通过手术完全清除结石,且术后予以药物预防,结石复发率仍可达10%左右;若不预防,则5年结石复发率可提高至50%左右;若手术后残留结石碎片,既往有研究报道过85%的高复发率[3,8]。本研究以年为随访单位评估结石复发情况。术后1年FMT组的结石复发率明显低于头孢组,头孢组与空白组间差异无统计学意义(P>0.05),提示FMT有较好的临床效果并优于头孢克肟。随着随访时间延长,第3年FMT组的结石复发率(14.5%)虽然与头孢组(29.8%)差异无统计学意义,但低于空白组(39.6%)。提示术后的长期抗生素治疗能够有效降低感染性结石的复发率,其中FMT的效果可能优于头孢克肟。除了积极控制感染,生活方式、饮食习惯等方面的配合也很重要,例如保证液体的足量摄入,减少结石结晶的过饱和状态,通过排尿清除晶体及细菌[21]。

FMT的长期应用,患者发生药物相关不良反应的风险可能增加,其中以腹泻最为常见。原因是FMT口服经小肠吸收后,可引起肠道渗透压暂时性升高,导致轻度腹泻[22]。一般服药结束后1～2 d症状可自行消失,无须停药处理。治疗前的充分告知及宣教可以很好缓解患者焦虑情绪,提高患者耐受阈值。向患者科普感染性结石的相关知识,增强其对自身疾病的认知,可提高其对出院医嘱的依从性。

综上所述,上尿路感染性结石清石术后长期间断口服FMT可有效控制尿路感染,效果优于头孢克肟。但本研究也存在一些不足：(1)随访时间较短,后期仍需继续随访以评估远期效果;(2)缺少FMT及头孢克肟的药敏试验结果,无法进一步明确细菌耐药性对治疗效果的影响;(3)为小样本量随机对照试验,研究结果有待大样本量的多中心前瞻性随机对照试验予以进一步验证。