左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床效果研究

周 波,于长青,闫庆凯,张 萍,罗文苹△

(重庆医科大学附属璧山医院/重庆市璧山区人民医院：1.心血管内科;2.药剂科,重庆 402760)

心力衰竭是一种慢性和进行性临床综合征,是65岁以上人群住院的最常见原因之一[1]。慢性心力衰竭急性发作是导致心血管患者生活质量明显降低及死亡的主要原因,90 d再入院率和1年致死率达到10%～30%[2-3]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一种小的内源性心脏肽,可用于治疗急性失代偿性心力衰竭[4]。左西孟旦是一种钙增敏剂和正性肌力剂,与多巴酚丁胺或安慰剂相比具有更大的生存益处[5]。由于目前研究rhBNP和左西孟旦组合是否会产生协同效应研究较少[6],故作者选取本院2019年12月至2021年12月100例慢性心力衰竭急性发作患者纳入研究,探讨在常规治疗方法的基础上加用rhBNP联合左西孟对慢性心力衰竭急性发作的疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采取随机单盲研究,选取2019年12月至2021年12月本院100例急性心力衰竭患者作为研究对象。患者随机分入对照组、左西孟旦组、rhBNP组或联合治疗组,每组25例。纳入标准：(1)根据纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级;(2)N末端B型利钠肽原(N terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)>1 800 pg/mL,经24 h常规治疗后仍出现以下1种或2种症状(①休息时呼吸困难和/或需要机械通气治疗;②非低血容量导致的少尿);(3)心力衰竭病史超过1年。排除标准：(1)<18岁患者、孕妇;(2)因限制性或肥厚型心肌病或未矫正的狭窄性瓣膜病导致心力衰竭;(3)过去14 d内发生急性心肌梗死;(4)随机分组时存在心绞痛、持续性室上性心动过速(supraventricular tachycardia ,SVT)、心室颤动(ventricular fibrillation,VF)、2度或3度房室传导阻滞;(5)静息心率超过120次/min、SBP<85 mmHg;(6)患有严重肾功能衰竭[血肌酐(serum creatinine, Scr)>450 μmol/L]、肝功能衰竭、心脏压塞、成人呼吸窘迫综合征或感染性休克。本研究已通过重庆医科大学附属璧山医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

患者进行基线评估,评估内容包括病史、体格检查、联合用药、原发疾病,进行超声心动图并采血检测肾功能[Scr、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)]、NT-proBNP水平。对照组给予常规药物治疗;左西孟旦组在对照组的基础上联用左西孟旦(齐鲁制药有限公司,国药准字H20100043,规格5 mL∶12.5 mg),持续以0.1 μg·kg-1·min-1泵入,维持24 h;rhBNP组在对照组的基础上联用rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司,国药准字S20050033),开始时提供1.5 μg/kg的负荷剂量(如果SBP低于100 mmHg,则不给予负荷剂量),然后以0.01 μg·kg-1·min-1的剂量连续静脉泵入72 h;联合治疗组在对照组的基础上联合左西孟旦和rhBNP,剂量及治疗时间同左西孟旦组和rhBNP组。

1.3 效果评价

1.3.1主要终点情况

记录治疗后1、3、5、9 d的临床效果(治疗达到临床有效的患者比例)。以NYHA分级改善情况来评估临床效果,临床有效判定标准为：与基线比较,有1个或多个级别NYHA分级的改善。疗效判定标准为：显效,患者症状和体征明显改善,心力衰竭得到纠正,脑钠肽水平恢复正常;有效,病情有所好转;无效,未达到上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。治疗后9 d及3、6个月随访患者死亡情况。治疗后3、6个月内再住院情况。治疗后5、9 d及6个月随访6 min步行距离。

1.3.2次要终点情况

血清学指标改善情况：基线和治疗后5 d NT-proBNP水平和左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)的变化情况。不良反应发生情况,包括严重低血压、SVT或VF,新发心房颤动和肾功能恶化。严重低血压定义为症状性低血压或无症状SBP下降超过10 mmHg。肾功能恶化的定义为Scr水平升高≥0.5 mg/dL或Scr水平在治疗后5 d增加100%。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 各组基线情况比较

因患者退出及失访、低血压更改治疗方案等原因,最终纳入对照组23例,左西孟旦组22例,rhBNP组23例,联合治疗组22例。各组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 各组患者基线情况比较

2.2 各组主要终点情况比较

2.2.1各组NYHA分级改善情况比较

治疗后1、3 d,联合治疗组NYHA分级改善情况优于对照组、左西孟旦组和rhBNP组,左西孟旦组和rhBNP组NYHA分级改善情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);各时间点左西孟旦组和rhBNP组NYHA分级改善情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 各组NYHA分级改善情况比较[n(%)]

2.2.2各组死亡及再住院情况比较

各组治疗后9 d,3、6个月随访死亡情况比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后3个月内联合治疗组再住院率低于对照组,治疗后6个月,联合治疗组再住院率低于其他3组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 各组死亡及再住院情况比较(n)

2.2.3各组6 min步行距离比较

治疗后9 d,各组6 min步行距离均大于同组治疗后5 d,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后5、9 d,联合治疗组6 min步行距离均大于其他各组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 各组6 min步行距离比较

2.3 各组次要终点情况比较

2.3.1各组LVEF水平比较

治疗前各组患者LVEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后9 d,左西孟旦组、rhBNP组和联合治疗组患者LVEF水平均有提高,联合治疗组高于其他各组,左西孟旦组、rhBNP组LVEF水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),但左西孟旦组、rhBNP组组间LVEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 各组LVEF水平比较

2.3.2各组治疗前后NT-proBNP及肾功能情况比较

治疗后9 d,左西孟旦组、rhBNP组和联合治疗组患者NT-proBNP均降低,联合治疗组低于其他各组,左西孟旦组、rhBNP组NT-proBNP水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),但左西孟旦组、rhBNP组组间NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后9 d,各组患者Scr水平均较治疗前降低(P<0.05);治疗后9 d,各组患者GFR水平均较治疗前升高,rhBNP组和联合治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 各组治疗前后NT-proBNP及肾功能情况比较

2.3.3各组不良反应发生情况比较

4组各项不良反应发生情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 各组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

急性心力衰竭诱发的机体缺氧、内毒素、微循环紊乱等可引起左心室泵血和舒张功能减低,会导致左心室功能不全,影响患者正常生活和工作[7]。急性心力衰竭的病理生理机制主要为左心室收缩和舒张功能障碍[8],神经内分泌激活,体液潴留及体液再分布[9-11]。临床上常用的治疗方法包括强心、利尿、扩张血管等[1,12]。心力衰竭急性加重期常伴低氧、电解质代谢紊乱、对洋地黄敏感、安全性降低,严重中毒可致猝死[13]。因此,在应用洋地黄时要非常慎重[14],而长期使用米力农治疗则会增加患者致死率[15]。

众所周知,神经内分泌激活在急性心力衰竭中发挥重要作用,脑钠肽是神经内分泌激活中的重要因素[16],其由心室肌细胞合成和分泌,可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用,具有扩张血管、利尿、利钠、抑制交感神经活性等广泛的心血管作用,是心力衰竭患者预后和进行危险分层的主要指标[17-18],也是诊断鉴别诊断及判断疗效、指导治疗的重要指标。rhBNP是一种小分子内源性心脏肽,可舒张冠状动脉,减少心肌耗氧量,增强心肌舒张力,抑制RAAS激活[19]。有研究证明,rhBNP可以保护心脏免受损伤,抑制损伤后心脏重构[20-21]。左西孟旦是一种钙离子增敏剂,可增加心肌收缩力,增加心排血量,从而缓解心力衰竭症状[22]。与传统正性肌力药比较,左西孟旦不增加细胞内钙离子水平和心肌耗氧,也不影响心肌的舒张功能[23]。此外,左西孟旦还可激活血管平滑肌环磷酸腺苷敏感钾离子通道,扩张外周静脉,降低心脏前负荷,扩张冠状动脉和外周血管[24-25]。左西孟旦和rhBNP均已用于临床,但两者是否会产生协同效应尚缺少报道。

本研究结果显示,治疗后1、3 d,联合治疗组NYHA分级改善情况优于其他各组(P<0.05);治疗后5、9 d,联合治疗组6 min步行距离均长于其他各组(P<0.05);治疗后9 d,联合治疗组左室射血分数(LVEF)水平高于其他各组(P<0.05),联合治疗组N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平低于其他各组(P<0.05)。研究表明,rhBNP与降低前负荷、降低后负荷、降低肺血管阻力和增加心排血量有关,rhBNP可能会导致左心室功能增强和尿量增加[26]。更多研究证实,左西孟旦可以改善心排血量、降低脑钠肽水平和提高LVEF[27-28]。上述研究结果与本研究结果相似,左西孟旦组、rhBNP组比对照组更能降低NT-proBNP水平,而两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后1、3 d,左西孟旦组、rhBNP组、联合治疗组NYHA分级改善情况明显优于对照组(P<0.05),而在治疗后5 d仅有联合治疗组NYHA分级改善情况明显优于对照组(P<0.05)。治疗后6个月内联合治疗组再住院率低于对照组、左西孟旦组、rhBNP组。治疗后5、9 d,联合治疗组6 min步行距离均大于其他各组,提示联合治疗可能在早期临床疗效上更具有优势。各组患者肾功能均无明显恶化,部分肾功能甚至有所提高,提示无论是单药治疗还是联合治疗对患者肾脏功能无明显影响。各组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05),提示左西孟旦与rhBNP的联合应用并未增加不良反应。

综上所述,在急性心力衰竭患者中,左西孟旦联合rhBNP治疗能够改善患者症状及心功能,提高患者LVEF水平,降低NT-proBNP水平,降低患者再住院概率,两者协同使用具有一定优势,为优化急性心力衰竭的临床治疗方案提供了新思路。但本研究仍存在样本量较小、未对患者进行长期随访、药物的长期疗效未明确、NT-proBNP测量时间间隔较长、短期NT-proBNP变化未知等不存,有待后期开展进一步研究。