静脉血栓栓塞症复发风险预测模型的系统评价

乔梦圆 秦梦真 王海燕 董钰莹

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）[1]，已成为心肌梗死、脑卒中后的第3 大心血管疾病。国内外研究结果表明，曾发生过VTE 的患者再发生VTE 的风险明显高于未发生过的人群[2]，停止治疗后第1 年的复发风险达到10.3%，2 年的累计发病率为16%，5 年为25%，10 年为36%[3]。此外，VTE 因发病时症状不显著，而被称为“沉寂杀手”[4-5]。因此，预防VTE 患者复发是临床亟待解决的一大问题。VTE 复发风险预测模型以静脉血栓形成的多病因为基础，通过建立统计模型的方法预测已有静脉血栓病史的患者复发VTE 的概率。构建预测模型可以帮助医护人员尽早识别和预防高危患者，促进其功能恢复。近年来，多位学者开发、验证或评估关于VTE患者复发风险的预测模型，但现有模型的预测性能、偏倚风险和适用性仍待进一步验证，各模型质量验证不足。可使用偏倚风险评价工具（PROBAST）评估纳入预测模型的偏倚风险和适用性，从而确定现有模型质量[6]。因此，本研究全面检索国内外VTE 复发风险预测模型的相关文献并进行系统评价，在此基础上采用PROBAST 工具对纳入文献的模型进行质量评价，旨在为VTE 复发风险预测模型的筛选、应用、优化及VTE 复发的个性化防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索中英文数据库，英文数据库包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase；中文数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网、万方数据库和维普数据库。采取自由词和主题词相结合的方式进行检索，英文数据库以PubMed 为例，检索式为((("Venous Thromboembolism"[Mesh])OR((((Thromboembolism[Title/Abstract])OR(Venous Valves [Title/Abstract])) OR (Venous Insufficiency[Title/Abstract])）OR（Pulmona y Embolism [Title/Abstract]))) AND (("Recrudescence*"[Mesh]）OR（Recurren*[Title/Abstract])）OR（Relap*[Title/Abstract])）AND (("Linear Models"[Mesh]) OR ((((Predict[Title/Abstract]) OR (Prediction Model[Title/Abstract])) OR (Prognostic Model [Title/Abstract])) OR (Prognos [Title/Abstract])))。中文数据库以中国知网为例，检索式为SU=（血栓栓塞症OR VTE OR 深静脉血栓OR DVT OR 肺栓塞 OR PTE) AND SU=（复发OR 再发）AND SU=（预测OR 筛查 OR 评估 OR 识别）。检索时间为从建库至2023 年4 月1日。手动检索纳入文献的所有参考文献作为补充。

1.2 文献纳入和排除标准

本研究依据上海复旦大学JBI循证护理中心的PIPOST 模式制定纳入、排除标准。纳入标准：①研究对象（P）为年龄≥18 岁且有VTE病史的患者；②研究方法（I）为开发、验证或更新VTE 复发风险预测工具，且经过内部和（或）外部验证；③专业的应用证据的人员（P）为医护人员；④结局指标（O）为风险预测模型的敏感度、特异度、受试者工作特征(ROC)曲线、ROC 曲线下面积（AUC）、阳性预测值、阴性预测值等指标中的一个或多个；⑤证据应用的场所（S）为医疗、护理机构；⑥研究类型（T）为队列研究或病例对照研究。排除标准：①非中、英文；②全文未介绍模型构建方法；③重复发表；④会议论文。

1.3 文献筛选及资料提取方法

由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，严格遵照纳入标准和排除标准。当2 名研究者意见不一致时，请第3 名研究者协助判断。筛选出纳入的文献后，2 名研究者独立精读全文，提取相关资料。资料提取内容：文献第一作者、发表年份、国家、研究对象、研究类型、建模和验模方法、样本量、C-统计量或AUC、预测因子。

1.4 文献质量评价

采用预测模型研究的PROBAST对文献的偏倚风险和适用性进行评估。PROBAST 是2019 年荷兰学者Wolff 等[6]开发的，是用于评价预后或诊断多因素预测模型的评估工具。该研究工具包含偏倚风险评价和适用性评价2 个部分，偏倚风险从研究对象、预测因子、结果、统计分析4 个方面进行评价，适用性从研究对象、预测因子、结果3 个方面进行评价，共20 个问题。所有纳入文献的方法学质量评价过程由2 名接受过循证培训的研究者独立进行，意见有分歧时，由第3 名研究者仲裁。

1.5 统计学方法

将文献按照系统评价的要求整理、核对数据。首先，采用描述性统计分析方法对纳入文献的基本特征和预测模型基本特征进行整理、总结。然后，采用Excel 2019 软件对模型的主要预测因子归类分析。最后，采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，对预测因子的预测价值进行分析，使用Q 检验和异质性指数I2评估纳入模型的异质性。I2＜25%为异质性较低；25%≤I2＜50%为异质性适中；I2≥50%为异质性较高。若I2＜ 50%，P≥0.1，说明研究结果间的异质性可接受，采用固定效应模型分析，反之采用随机效应模型进行分析。若分析得出纳入模型异质性较大时，选择亚组分析异质性来源，并采用逐个剔除的方式进行敏感性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

通过数据库检索获得相关文献1 175 篇，其中中国知网8 篇、维普数据库14 篇、万方数据库16 篇、CBM 9 篇、PubMed 451 篇、Web of Science 328 篇、Embase 310 篇、The Cochrane Library 39 篇。去除重复文献后，剩余956 篇。通过阅读文题和摘要，排除与研究主题不相关文献852 篇；通过阅读文献全文，剔除96 篇文献，剔除原因为：研究对象不符（n=16），研究内容不符（n=56），综述、会议、评论类文章（n=23），无法获取全文（n=1）。此外，通过查阅纳入文献的参考文献，补充1篇文献，最终纳入9篇文献[7-15]，其中英文文献8 篇、中文文献1 篇。

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入9 篇文献[7-15]，来自8 个国家。其中4 篇前瞻性队列研究[7，10，12-13]，4 篇回顾性病例对照研 究[9，11，14-15]，1 篇回顾 性队列 研究[8]。纳入文献的基本特征具体见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价结果

采用PROBAST 对本研究纳入的9 篇文献进行评价。在总体偏倚风险方面，Timp 等[14]开发莱顿血栓形成复发风险预测模型（L-TRRiP）的研究、Ensor 等[12]开发pre D-二聚体模型与post D-二聚体模型的研究、Eichinger 等[10]对Vienna预测模型更新的研究总体偏倚风险低，其余研究均为高偏倚风险，主要原因是统计分析领域存在高偏倚风险，例如6 项研究[7-9，11，13，15]不能正确处理缺失数据（66.7%），4 项研究[7-8，13，15]基于单因素分析法筛选预测因子（44.4%），2 项研究[8，15]缺少区分度和（或）校准度（22.2%）。在总体适用风险方面，Timp 等[14]和Huang 等[11]的预测模型适用性较好，适用风险低，其余研究均为高适用性风险，主要原因是其余7 项研究[7-10，12-13，15]对象为无诱因VTE 的患者或有原发性VTE 病史的患者或癌症患者（77.8%），而不是针对所有VTE 患者的研究，因此，适用性风险高。3 篇文献[10，12，14]的偏倚风险低，2 篇文献[11，14]的适用性好。

2.4 纳入模型的基本特征

本研究纳入的9 篇文献共报告了10 个VTE 复发风险预测模型。其中，9 个[7-9，11-15]是预测模型的开发，1 个[10]是预测模型的更新。Eichinger等[7，10]于2010 年 开发了Vienna 预测模型，2014 年对该模型进行更新，更新后的模型校准度、区分度、外部验证结果较未更新前好。Ensor 等[12]分别研究了Pre D-二聚体模型、Post D-二聚体模型预测VTE 患者复发风险，设计合理。纳入文献的建模方法多采用Cox 回归（60.0%），验模方法多采用Bootstrap 重抽样（60.0%）。在纳入文献中，建模AUC范围为0.560～0.910，验模AUC 为0.560～0.974。纳入的9 项研究中，最多报告了10 个预测因子，最少报告了3 个预测因子。纳入模型的基本特征具体见表2。

2.5 纳入模型中的预测因子

纳入的10 个VTE 复发风险预测模型中包含了3～10 个预测因子，被纳入预测模型频次位于前3 位的4 个预测因子分别是男性、D-二聚体升高、既往有PDVT 病史、既往有PTE 病史。

2.6 Meta 分析结果

2.6.1 性别为男性可预测VTE 复发

7 项研究[7，9-10，12-15]分析了男性对VTE 复发的预测价值，各研究之间不存在异质性（P=0.840，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果显示，男性是VTE 复发的预测因素[OR=1.88，95%CI（1.66，2.13），Z=9.84，P＜0.001]，见图1。

2.6.2 D-二聚体升高可预测VTE复发

6 项研究[7，9-10，12-13，15]分析了D-二聚体升高对VTE 复发的预测价值，因各研究对D-二聚体录入方式不同，因此，将其分为2 个亚组进行分析发现，各研究之间存在异质性（P＜0.001，I2=89%），采用随机效应模型分析，结果显示，D-二聚体升高是VTE 复发的预测因素[OR=2.13，95%CI（1.51，3.00），Z=4.30，P＜0.001]，见图2。

2.6.3 既往有PDVT 病史可预测VTE 复发

4 项研究[7，10，12，14]分析了既往有PDVT 病史 对VTE 复发的 预测价值，各研究之间不存在异质性（P=0.020，I2=65%），采 用随 机效应模型分析，结果显示，既往有PDVT 病史是VTE 复发的预测因素[OR=2.35，95%CI（1.50，3.71），Z=3.69，P＜0.001]，见 图3。因 异质性≥50%，进行敏感性分析，去除引起异质性的1 项研究[12]，其余3 项研究不存在异质性（P=0.690，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果显示，既往有PDVT 病史是VTE 复发的预测因素[OR=1.64，95%CI（1.35，2.00），Z=4.87，P＜ 0.001]。

2.6.4 既往有PTE 病史可预测VTE复发

4 项研究[7，10，12，15]分析了既往有PTE 病史对VTE 复发的预测价值，各研究之间存在异质性（P=0.210，I2=32%），采用固定效应模型分析，结果显示，既往有PTE 病史是VTE复发的独立预测因素[OR=2.69，95%CI（1.98，3.65），Z=6.36，P＜0.001]，见图4。

3 讨论

3.1 纳入的预测模型预测性能较好，但总体偏倚风险、适用性风险较高

本研究共纳入9 篇文献，报告了10 个VTE 复发风险预测模型。其中，9 个是预测模型的开发，1 个是预测模型的更新。9 项研究均为队列研究或病例对照研究，均界定了研究对象的纳入标准，能够有效减少选择性偏倚和提高预测模型的适用性。此外，纳入研究中有8 项[7，10，12-15]报告的AUC 范围为0.560～0.910，其中5 项研究[9-10，13-15]的AUC ≥0.7，说明纳入模型的预测性能较好，能够准确识别VTE 复发风险。但是部分模型在构建过程中也存在如下不足。第一，部分研究未报告和（或）不能正确处理缺失数据（66.7%），这可能会导致模型的过度拟合。如在Huang 等[11]采用回顾性病例对照研究构建的Cox回归模型中，并未描述如何对待缺失或不完整的数据。第二，部分研究基于单因素分析法筛选预测因子（44.4%），这可能会导致预测因子筛选不准确，增加偏倚风险。第三，纳入文献的研究对象有无诱因VTE的患者、原发性VTE 病史的患者和癌症患者，由于疾病类型、严重程度及护理措施的差异，均会影响模型的准确性和普适性。因此，未来在构建相关的预测模型时，研究者应重视缺失数据处理、预测因子筛选、研究对象的选择等问题，选择恰当的统计分析方法筛选预测因子，正确处理缺失数据，从而提高预测模型的可靠性和适应性。

3.2 男性是VTE 复发的高危人群

本研究Meta 分析研究结果显示，男性是VTE 复发的高危人群。这与既往的研究结果[3]一致，可能与遗传因素和后天因素有关。一方面，单核苷酸多态性（SNP）rs6048 是凝血因子IX 活化肽的第3 个氨基酸残基的常见多态性，其突变与男性静脉血栓形成风险增加相关，可导致男性VTE 复发风险增加30%[16-17]。另一方面，男性与女性之间的后天因素差异也与男性VTE 复发风险高有关。如身高与静脉血栓形成有关，个子高的人比个子矮的人容易形成静脉血栓，这可能与腿长有关。腿长较长的人静水压力较高，静脉瓣膜数量较多，血管壁易受损[18-20]。但也有部分学者认为，男性与女性之间VTE 复发诱发风险比较，差异无统计学意义[21]。因此，性别对VTE复发的影响有待进一步探讨，未来可基于疾病特征对不同性别群体的VTE 患者进行分类，聚类分析性别对VTE 复发的影响。与此同时，在未来临床工作中，应着重关注VTE复发高危人群，及时评估患者复发的风险，早期筛查高危人群VTE 相关的临床指标，方便医护人员及早进行干预。

3.3 D-二聚体升高是VTE 复发的高危因素

本研究结果显示，多项预测模型中指出，D-二聚体升高为VTE 复发的预测因子[7，9-10，12-13，15]。分析原因可能是：D-二聚体作为的纤维蛋白降解产物，能灵敏反映高凝状态或血栓形成，是VTE 的首选实验室筛查方法[22]。2002 年，Palareti 等[23]首次评估D-二聚体的阴性预测值，结果显示，口服抗凝剂治疗停药后，D-二聚体阴性对VTE 有较高的预测价值。2017 年，美国学者Bass 等[24]的一项关于D-二聚体对VTE 预测价值荟萃分析结果显示，住院患者使用改良Wells 规则（截止≤4）估计肺栓塞的汇总敏感性为72.1%，而采用改良的Wells 规则（截止≤4）加D-二聚体预测肺栓塞，其灵敏度高达99.7%。由此可见，D-二聚体升高能够较好地预测VTE 复发。建议医护人员将D-二聚体水平纳入VTE 患者复发预警项目内，尽早对患者进行有针对性的抗凝治疗，同时对患者进行健康教育，注意平时要低脂、低盐、清淡饮食，制定有针对性的运动锻炼方案，促进血液循环。

3.4 既往有PTE、PDVT 病史是VTE 复发的高危因素

目前，多项研究探讨了DVT、PTE 的部位、生物标志物等相关因素对VTE 复发的预测价值，以期有针对性地预防VTE 复发。近端DVT（PDVT）患者约是远端DVT（DDVT）患者VTE 复发风险的2.2 倍，这与Barco 等[25]的研究结果相似。分析其原因可能是，一方面，PDVT 被定义为涉及一条或多条中央静脉的血栓，包括腘静脉、股总静脉、股静脉、股深静脉、髂总静脉、髂外静脉、髂内静脉和下腔静脉[26]。DVT 发生常位于髂骨或髂股骨水平，由于部位的特殊性，PDVT 处复发VTE 风险高于DDVT[27]。另一方面，PDVT形成危险因素多是慢性、多种原因同时存在，且无法去除。如遗传性易栓症、活动性肿瘤、下肢静脉曲张及肥胖等，这些均增加了复发VTE的风险[28]。此外，多项研究证明了PTE 对VTE 复发的预测价值。究其原因，一方面，发生PTE 时，由于血流淤积和静脉损伤，血液长时间处于高凝状态，为栓子的形成提供了有利条件[29]；另一方面，由于VTE 患者首次发病后需要接受抗凝及溶栓治疗，而肺部血管脆弱，因此，极易损伤静脉及血管，增加了血栓形成及VTE 的风险。同时VTE 患者在接受抗凝及溶栓治疗期间，体内炎性活性物质的释放增加，进而炎性反应及凝血因子的活性增加，改变了患者的血流动力学特征[29]。因此，及时监测VTE 患者抗凝治疗期间、抗凝治疗3 个月后D-二聚体的数值并教会患者如何规范化使用抗凝药物至关重要。护理人员应给予VTE 患者延续性专病护理，提高患者的规范化抗凝治疗与疾病监测的依从性，进而降低VTE 复发率。

4 小结

VTE 复发预测模型是医护人员早期筛查和识别VTE 复发高危人群的有效评估工具，通过将预测模型应用于临床，在高效、快速筛选出高危人群的同时，还能早期为高风险患者提供有针对性的预防措施，提高医疗资源的利用率，改善患者结局。本研究共纳入9 篇文献，包含10 个VTE 复发风险预测模型。研究结果显示，男性、D-二聚体升高、既往有PDVT 病史、既往有PTE 病史是VTE 患者复发的高危因素。纳入研究的整体预测性能较好，但部分文献存在模型验证过程中缺乏内部和（或）外部验证、不能正确处理缺失数据的问题，这也增加了模型的偏倚风险，对模型的稳定性和外推性产生一定的影响。未来，建议借助人工智能、大数据平台等工具，充分挖掘与VTE 患者复发相关的风险因素，开发符合我国国情的预测模型，从而更好服务于临床实际工作。此外，由于VTE 复发与人群特征和疾病特征存在一定关系，建议开展对特殊人群VTE 复发影响因素的研究，如老年人、癌症患者等，以此达到特殊人群的精准预测和早期施策。