苦菜膏联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察

李梦琪，刘繁荣，郭新建，朱 敏，刘彦花，王欢欢，白 玉，常凯旋

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.榆林市中医医院，陕西 榆林 719000）

慢性乙型肝炎[1]（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）长期不间断感染造成的慢性肝脏疾病，起病隐匿，早中期临床症状不显著，HBV不间断感染和复制会使肝脏发生不同程度的肝纤维化，不治或误治可发展为不可逆转的肝硬化或肝癌。核苷酸类（NAs）[2]药物恩替卡韦是目前治疗CHB的一线抗病毒药物，可有效阻止乙型肝炎病毒复制，持续性减少病毒载量，延缓疾病进展。恩替卡韦[3]作为核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有强效低耐药的特点，但无法完全阻断肝纤维化的进展。肝纤维化在中医里属于 “胁痛”“积聚”范畴，有气滞湿阻、血瘀痰阻、肝郁脾虚等证型。本研究主要讨论苦菜膏结合恩替卡韦诊治肝郁脾虚型慢乙肝肝纤维化患者的治疗效果，旨在丰富CHB的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2022年12月就诊于榆林市中医医院肝病科门诊的60例患者，诊断标准满足慢性乙型肝炎肝纤维化西医的诊断标准和中医肝郁脾虚证辨证要点，据随机数表法分成观察组和对照组，各30例。观察组年龄20～70岁，平均年龄（45.70±12.94）岁，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年；对照组年龄20～70岁，平均年龄（45.90±12.80）岁，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究已通过榆林市中医医院伦理委员会审核（伦理号：YLZYYLL-2022-014）。受试患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：以《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中的标准诊断慢性乙型肝炎，以《肝纤维化诊断及治疗共识》[5]中的标准诊断肝纤维化，7.40 kPa＜患者肝脏硬度值（LSM）＜10.0 kPa。

中医诊断标准：参考《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[6]中肝郁脾虚肝纤维化诊断标准和结合临床。主症见胁肋胀满疼痛，纳食减少，脘腹痞塞胀闷不舒，大便异常，次症见神疲乏力，面色萎黄，舌脉：舌质淡有齿痕，苔白腻或舌红少苔，脉细弦或沉弦。具备2项主症及1项次证，舌脉符合者即可诊断。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合慢性乙型肝炎肝纤维化诊断标准；2）符合中医肝郁脾虚证；3）符合抗病毒治疗指征[7]；4）肝纤4项检查均有肝纤维化；5）年龄20～70岁，性别不限；6）了解治疗过程并已签署知情同意书。排除标准：1）合并其他肝病、明确诊断肝硬化或伴严重并发症；2）慢加急性（亚急性）肝衰竭者；3）使用过抗乙肝病毒药物、免疫抑制剂及抗肝纤维化药物的患者；4）有严重复杂的基础性疾病者；5）过敏体质对中药不耐受的患者；6）有精神疾病病史者。

1.4 治疗方法

对照组口服恩替卡韦（福建广生唐药业股份有限公司，国药准字：H20110172），每次0.5 mg，每日1次，每日晚上空腹服用。观察组在对照组基础上口服苦菜膏，药物组成：败酱草2 000 g，生黄芪1 000 g，大枣1 000 g，加入蜂蜜500 g浓缩为膏（糖尿病患者用木糖醇500 g）而成，每次10 g，每日2次，早中晚餐后服用。此膏剂由榆林市中医医院药剂科供给。2组均连续治疗48周。

1.5 疗效的判定标准[8]

显效：临床症状显著减轻，肝纤维化、肝功能指标基本恢复；有效：临床症状有所减轻，肝纤维化、肝功能指标明显改善；无效：临床症状未改善，肝纤维及肝功能指标无明显变化。总有效率=显效率+有效率。

1.6 观察指标

观察2组治疗前后血清学肝纤维化指标4项、血清肝脏功能[总胆红素（TBil）、ALT、AST]、LSM、HBV-DNA及HBeAg阴转率、中医症候疗效。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，其中计数资料应用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，当计量资料服从正态分布时，2组患者自身前后比较用配对样本t检验，2组间的治疗比较用独立样本t检验（方差齐）或t'检验（方差不齐），计量资料不符合正态分布采用U检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清肝脏纤维化指标4项比较

见表1。

表1 2组治疗前后血清肝纤维化指标4项结果比较（±s ，n= 30）

表1 2组治疗前后血清肝纤维化指标4项结果比较（±s ，n= 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别时间HA/（ng·mL-1） LN/（ng·mL-1）PC-III/（μg·mL-1） IV-C/（μg·mL-1）对照组治疗前254.5±32.6471.73±16.3546.92±8.9456.54±12.05治疗后114.7±27.31#31.86±7.28#34.36±6.01#32.77±6.68#观察组治疗前254.5±32.6071.70±16.3246.90±8.9256.52±12.03治疗后76.49±13.30#△25.54±10.54#△20.62±4.08#△22.08±4.16#△

2.2 2组治疗前后血清学肝功能比较

见表2。

表2 2组治疗前后血清学肝功能比较（±s ，n= 30）

表2 2组治疗前后血清学肝功能比较（±s ，n= 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别时间ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1）TBil /（μmol·L-1） LSM/KPa对照组治疗前61.5±24.7056.10±21.6126.86±13.098.15±0.95治疗后25.0±0.36#25.65±10.10#20.71±7.89#6.50±0.45#观察组治疗前61.5±24.6756.08±21.5926.80±13.038.14±0.94治疗后20.1±7.61#△22.62±7.08#△17.45±6.08#△3.45±0.38#△

2.3 2组治疗后病毒学指标比较

见表3。

表3 2组治疗后病毒学指标比较 %

2.4 2组治疗前后中医症候评分比较

见表4。

表4 2组治疗前后中医症候评分比较（±s ，n = 30） 分

表4 2组治疗前后中医症候评分比较（±s ，n = 30） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别时间胁痛倦怠乏力食少纳呆脘腹胀满对照组治疗前3.57±0.573.15±0.573.03±0.703.97±0.62治疗后2.97±0.50#2.80±0.40#2.34±0.61#2.89±0.32#观察组治疗前3.58±0.593.14±0.563.04±0.752.99±0.64治疗后1.80±0.23#△1.40±0.21#△1.57±0.34#△1.85±0.30#△

2.5 2组临床疗效比较

见表5。

表5 2组临床疗效比较 例（%）

3 讨论

全世界感染HBV的患者约有2.4亿，其中我国约有9 700万人，是HBV感染的高发地区，其中大约有2 000～3 000万是慢性乙型肝炎患者[9]。慢性乙型肝炎指HBV不间断的反复感染造成的慢性肝脏炎症性疾病，病毒的持续感染除了引起炎症反应，肝纤维化也是一大组织学特点，是指肝脏受到损伤后引起肝星状细胞的激活和增殖，造成由胶原、蛋白多糖和糖蛋白等物质构成的细胞外基质的过量沉积与异常分布，使肝脏表面形成疤痕式组织代替正常肝脏组织，使得肝脏代谢、合成、排毒及免疫等正常功能受到影响[10]。肝纤维化是慢性乙型肝炎向肝硬化或肝癌发展的一个中心环节，以慢性乙型肝炎为诱因引起肝硬化的年发生率约为2%～10%，由此可见最大程度的抗肝纤维化，可显著降低与乙肝相关的肝硬化的发生率，延缓疾病进展，改善预后以减轻患者经济负担。CHB治疗以病因治疗抗病毒为主，一线药物恩替卡韦通过阻断病毒的启动、转录而抑制病毒在体内持续复制，可为受损的肝细胞修复提供时间，抑制肝纤维化的发展或逆转，但不足之处就是肝纤维化形成的主要原因是肝星状细胞的激活，继而促进细胞外基质的合成，但肝星状细胞还可以通过旁分泌机制激活，也可合成分泌因子自我激活，一旦激活启动，即使没有诱因，肝纤维化进程仍可继续，所以部分患者在服药治疗后仍会出现纤维化进展，因此还需要在抗病毒的基础上专门进行抗肝纤维化治疗[11]。由于肝纤维化的发病机制复杂，涉及的细胞因子及通路众多，故目前尚未研制出有靶向作用的抗纤维化西药，而中医由于独特的诊疗优势和中药复杂的成分被验证有多靶向治疗作用，在抗肝纤维化方面效果明显[12]。

CHB根据症状和体征可属于中医“胁痛”“积聚”等范畴[13]。中医认为本病主要与正气不足，又受到湿热疫毒内袭有关，因外感、情志、饮食、劳倦而诱发，长期使得肝络受损，脏腑失和，引起“湿热互结证”，湿热阻滞气机影响到肝脏则表现出肝脏疏泄功能失司，而肝病传脾，所以脾胃运化功能也失常，最终形成“肝郁脾虚证”的临床表现。总体来说本虚标实，虚实夹杂之证为其病性。故治疗需祛湿热毒邪和扶正同时进行。刘繁荣认为肝木主疏泄，司藏血，喜调达恶抑郁，脾土司运化，是气血生化之源，而木克土，肝郁日久必影响脾胃运化功能，导致气血生成不足，正气亏损，机体免疫力降低，而肝郁气滞又会影响到体内血液、津液的运行，而血液津液运行不畅日久成湿成热又会加重肝郁脾虚之证，若治疗不当，失调阴阳，则会进入正气愈虚，邪毒愈盛的虚损生积的恶性循环中，故在“本虚标实”的病理基础上归纳总结出扶正祛邪兼并的经验方苦菜膏治疗肝郁脾虚证肝纤维化。

苦菜膏由败酱草、生黄芪、大枣及蜂蜜浓缩为膏。方中败酱草又别称苦菜，是君药，最早记载于《神农本草经》具有清热解毒，祛瘀止痛的作用。败酱草含有多种化学成分如黄酮类、三萜皂苷类、甾醇类等，有疏通毛细胆管、消退肝细胞炎症以促进肝细胞再生和阻止肝细胞变性等抑制肝纤维化发展的作用。补一身之气的黄芪是臣药，性甘，微温，归脾肺两经。有健脾益气扶正、生津养血、行滞托毒排脓的功效，与君药败酱草相辅相成，有祛邪不伤正，扶正使邪去之妙。在现代药理学研究中发现黄芪[14]可调控肝纤维化大鼠肝组织中p38MAKP信号传导通路中相关蛋白的表达，从而抑制致纤维因子的表达，从而抑制肝纤维的形成。大枣和蜂蜜为佐，增强正气。其中大枣[15]补中益气，养血安神，现代药理研究发现大枣药理活性广泛，有修复肝损伤、增强免疫力的作用。蜂蜜性甘，味平，入大肠肺脾经，有补中、止痛及解毒之功效，当代药理学研究发现蜂蜜可以在提高人体的新陈代谢方面发挥重要作用，还可增加肝糖的储备能力，以滋润之质保护肝脏，促进肝细胞的再生，提高身体本身抗感染的能力[16]。纵观全方，用药巧妙，配伍恰当，一泻一补，有扶正祛邪之妙。同时制为膏剂起到稳攻缓补的治疗效果。

肝纤维化分期的“金标准”是肝脏穿刺组织学活检，但由于有创性、观察者误差和不方便动态观察及价格昂贵等原因，临床接受度低。随着医学技术的发展，血清生物标志物联合影像学瞬时弹性成像（TE）技术因为可操作性强，价格合理等优势已被广泛应用于临床。估计肝纤维化严重程度的血清学指标有直接指标和间接指标：直接指标是指由肝星状细胞（HSC）活化产生的细胞外基质（ECM）的代谢产物有层黏连蛋白（LN）、III型前胶原（PC-III）、透明质酸（HA）及IV型胶原（Ⅳ-C），动态观察其变化可判断肝纤维化程度；间接指标指体现肝功能水平的血清指标，比如大部分存在于肝细胞中的ALT及部分存在于肝脏中的AST，其二者可最早反应肝细胞的损害程度，TBil可代表肝细胞的代谢能力，血中总胆红素含量与肝细胞损害程度呈正相关[17-18]。瞬时弹性成像（TE）[19-20]是一种检测肝纤维化的技术，简便无创是其特点，超声波测量剪切波在肝脏组织中的传播速度，然后把剪切波速度转化计算成LSM而判断肝纤维化的严重程度的。此次临床研究结果显示，2组治疗后 LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平及LSM均较本组治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗后均低于对照组（P＜0.05）。表明苦菜膏有抗肝纤维化作用。本研究结果还显示，观察组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。2组治疗后 ，ALT、AST及TBil均降低（P＜0.05），且治疗后观察组ALT、AST、TBil均低于对照组（P＜0.05）。2组治疗后症候积分均较本组治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗后胁痛、乏力、纳差、脘腹胀满积分均低于对照组（P＜0.05）。观察组48周的HBV DNA 转阴率比对照组高（P＜0.05）。表示苦菜膏结合抗病毒药物恩替卡韦在改善肝脏功能、临床症状、抑制HBV DNA复制方面比单一使用抗病毒药物有一定的优势。

由此可见，苦菜膏联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚CHB可以取得较满意的临床效果，可改善肝脏功能，明显减轻临床症状，具有临床推广意义。目前刘繁荣肝病研究团队正在进行关于苦菜膏通过谷氨酸受体-5增强NK细胞毒性抑制肝星状细胞活化防治肝纤维进展的实验基础研究，为进一步证明苦菜膏有抗肝纤维化作用提供科学依据。