纳米材料在系统性红斑狼疮治疗中的应用

郭辉,张艳丽,毛燕,刘亚玲

［作者单位］河北医科大学第三医院皮肤整形科,河北 石家庄 050051

系统性红斑狼疮(SLE)是一种复发和缓解的慢性自身免疫性炎症性疾病,可累及心脏、肾脏、骨骼及脑等器官[1]。目前糖皮质激素、抗疟药、环磷酰胺和甲氨蝶呤等已广泛用于SLE患者的治疗,然而此类药物并不能完全控制疾病,并且长期使用可能会导致严重毒性反应和并发症。此外,生物制剂如贝利木单抗、利妥昔单抗等已被用于治疗SLE[2]。然而生物制剂目前在SLE中疗效有限,可能导致严重血液系统副作用,以及高昂的价格令患者难以负担。纳米材料作为一种优越的药物递送系统,不仅能够提高现有传统药物治疗SLE的效果,并且可以显著降低药物的不良反应。本综述总结了目前在SLE治疗中不同的纳米材料在提高药物靶向性,降低毒副作用,延长半衰期及提高依从性方面的进展。

1 纳米材料

纳米技术是指在纳米水平上研究物质的特性和相互作用,以及利用这些特性的多学科交叉的科学与技术。其中纳米材料作为纳米技术的基础,目前在生物医药领域受到越来越多的关注[3]。当物质被加工到纳米水平以后,其性能会发生突变,出现一些既不同于微观原子、分子,又不同于宏观物质的特殊性能,表现为表面积大、反应活性高、特殊的磁性和光学性质等。基于其本身容易进行物质表面修饰的特性,纳米材料可以改善疏水性物质的水溶性、稳定性及药代动力学,能够靶向运输至所需部位,增加药物疗效,延长半衰期及降低药物毒性等[4]。近年来,纳米材料研究取得突飞猛进的进展,该技术已被广泛应用于生物医学的检验、诊断、治疗及健康预防等方面。纳米材料大体上可分为两大类:有机和无机纳米材料。无机纳米材料包括陶瓷纳米材料、金属纳米材料和无机半导体纳米材料等。有机纳米材料由多种有机材料制备,例如基于脂质的载体、聚合物纳米材料、纳米胶囊、树枝状聚合物等[5]。

2 纳米材料在SLE治疗中的应用

近年来,随着纳米技术的进步,纳米材料的出现为SLE提供了可行的治疗方案[6]。与传统的药物相比,纳米材料具有药物负荷能力高、血液循环时间长、改善细胞毒性药物的药代动力学特征等优点,还可以靶向目的细胞、组织和器官,调节过度活跃的免疫反应,并且可以降低药物的毒性反应和其他不良反应。纳米材料的开发解决了SLE治疗中面临的部分挑战。因此,本文总结并讨论了纳米材料在SLE治疗中的应用,旨在提出新的治疗思路和研究方向。

2.1纳米材料提高药物靶向性

2.1.1靶向淋巴细胞的纳米颗粒 SLE病因复杂,效应性/调节性T细胞的失衡是SLE 发生发展的关键病因之一。既往研究报道,SLE患者中Tfh和Th17细胞的比例增加,并且与疾病严重程度相关。因此提高调节T细胞(Treg)的比例和免疫调节能力可能会恢复小鼠体内的免疫平衡[7]。有研究表明miR-125a在SLE患者和相关小鼠模型的T细胞中表达显著下调,且miR-125a可以稳定调节T细胞介导的免疫稳态。Zhang等[8]以 mPEG-PLGA-PLL为载体,构建一种纳米递送系统(PEALmiR-125a)将miRNA递送至T细胞,重塑效应T细胞和Treg细胞平衡从而治疗SLE。该纳米颗粒表现出良好的生物相容性,并保护miR-125a免受降解,从而延长了miRNA在体内的循环时间。IL-2和TGFβ有助于诱导Treg细胞,恢复Treg细胞缺陷,然而SLE发生时白细胞介素2(IL-2)和转化生长因子β(TGF-β)受到损害。Horwitz等[9]开发一种可在体内扩增Treg细胞的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米颗粒,该聚合物涂有抗CD4抗体和抗 CD2 抗体,包裹IL-2和 TGFβ可诱导扩增CD4+和CD8+Treg细胞,导致患有狼疮的BDF1小鼠的抗dsDNA自身抗体水平和免疫复合物肾小球肾炎降低,从而抑制小鼠的狼疮表现。此外,Ferretti制备了载有IL-2并靶向T细胞的PLGA纳米颗粒,通过诱导Tregs抑制 BDF1小鼠狼疮样疾病的发展[10]。

2.1.2靶向炎症细胞的纳米颗粒 巨噬细胞对凋亡细胞清除障碍导致大量自身抗体产生,这是SLE发病机制之一。因此,纠正凋亡细胞清除受损被认为是抑制自身免疫反应和减轻SLE进展的理想方法。巨噬细胞中的Mer缺乏与凋亡细胞的吞噬和清除受损密切相关,从而导致红斑狼疮等自身免疫性疾病。Xu等[11]合成了经磷脂酰丝氨酸(PS)表面修饰、载有LXR激动剂T0901317的金纳米笼(T0901317@Lipo-AuNC-PS)。该纳米粒子通过靶向巨噬细胞表面特异性PS识别受体,促进吞噬受体的表达并增强其吞噬凋亡细胞的能力。研究表明T0901317@Lipo-AuNC-PS纳米粒子可抑制抗dsDNA自身抗体及细胞因子的产生,控制狼疮小鼠肾脏损害从而抑制狼疮小鼠病情进展。聚多巴胺(PDA)含有丰富的酚基团,可消除炎症反应中产生的活性氧。此外,PDA在近红外区域具有很强的吸收能力,可以作为光声成像造影剂。Fe3O4可以用于MRI以检测淋巴结和其他组织炎症部位。Nec-1用于抑制RIPK1激酶活性并进一步减少狼疮性肾炎引起的炎症。Li等[12]制备了用Fe3O4和Pt纳米粒子修饰的PDA纳米粒子(PDA@Pt-Fe3O4),并加载了RIPK1抑制剂Nec-1,用于狼疮性肾炎的双峰成像和治疗。当这些纳米粒子注射到血中会被炎症细胞吸收并在炎症组织中积聚,减少T2加权图像上的信号。Nec-1/PDA@Pt-Fe3O4纳米载体表现出良好的生物相容性,靶向炎症细胞,减轻狼疮性肾炎的症状。

2.1.3靶向树突状细胞的纳米颗粒 在SLE中树突状细胞会产生炎性细胞因子并刺激自身反应性淋巴细胞。它们通过呈递抗原来激发或抑制T细胞和B细胞,进而影响免疫功能。Look等[13]制备了一种用于免疫抑制剂霉酚酸(MPA)的新型纳米凝胶药物递送载体。纳米凝胶在体外可被树突状细胞更有效内化。此外,由载有免疫抑制剂霉酚酸的纳米凝胶实现的树突状细胞免疫抑制效果大于类似载药的PLGA。使用纳米凝胶延长了易患狼疮的NZB/WF1小鼠的存活率。

2.2纳米材料降低毒副作用 环孢菌素A(CsA)是一种强大的免疫抑制剂,但其靶组织分布差且具肾毒性。CsA的纳米颗粒封装可以显著增强口服递送和组织分布。Ganugula等[14]合成了靶向CD71的可生物降解的纳米颗粒P2Ns-藤黄酸(GA)。丙交酯(PLA)/聚乙二醇(PEG)聚合物由可生物降解的球形胶囊组成,每个羧基都通过乙二胺接头与GA结合,可被周期性羧基化。GA-CD71结合可能发生在CD71的细胞外蛋白酶样结构域,并促进纳米粒子的网格蛋白依赖性、受体介导的内吞作用。GA缀合大大增加了与CD3或CD20淋巴细胞和肠淋巴组织的纳米颗粒结合。在口服给药的MRL/lpr小鼠中,P2Ns-GA封装的CsA分别比无配体制剂和CsA胶囊提高了4～18倍的淋巴药物递送效果,提高了CsA的生物利用度。这项研究证明了GA-CD71纳米颗粒增强淋巴组织靶向性,减少了CsA使用剂量,降低了毒副反应,具有潜在的临床转化能力。

2.3纳米材料延长半衰期 非特异性免疫抑制剂存在溶解度差、循环半衰期短和不良反应多等问题。延长循环时间的最有效策略之一是将药物装载到纳米载体中形成纳米药物,这一策略在癌症和病毒性疾病中被广泛应用,但在自身免疫性疾病中的应用还很少[15-16]。Hu等[17]开发了一种简单而通用的,基于新型生物相容性聚羟基脂肪酸酯(PHA)三元聚合物(PHBVHHx)的药物递送平台。这项研究将免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZA)加载到PHBVHHx纳米载体中用于SLE治疗。PHA中3HB的缓慢释放速率延长了其循环半衰期。在SLE动物模型中AZA-PHA纳米粒子表现出优于AZA和AZA-聚乳酸(PLA)纳米粒子的治疗效果,且未表现出明显的毒性。这种递送系统可以为纳米药物的开发提供一个新的通用平台,增强SLE治疗效果并延长作用时间。

2.4纳米材料提高依从性 糖皮质激素是治疗全身性SLE的基石,并且大剂量给药对抑制严重狼疮表现方面效果显著[18]。然而高剂量糖皮质激素的长期使用可导致满月脸、水牛背、向心性肥胖等副作用。SLE作为好发于年轻女性的疾病,部分年轻女性对容貌尤为在意,拒绝使用糖皮质激素类药物,从而导致患者依从性差,甚至放弃治疗。因此,受仿生纳米技术的启发,Guo等[19]利用经IFN-γ处理的癌细胞抗原递呈分子(MHC-I)缺失的细胞膜负载上地塞米松(DXM)制备出纳米颗粒(IM-MNPs/DXM)。IM-MNPs 继承了细胞膜的功能,使这些颗粒能够逃避免疫清除并在炎症器官中积聚。IM-MNPs特异性靶向CD4+T细胞和激动 PD-1/TIGIT信号以抑制效应T细胞功能,同时增强Tregs的免疫抑制功能。DXM的持续释放抑制炎症微环境中细胞因子的产生,进一步促进Treg介导的免疫稳态。IM-MNPs/DXM在改善狼疮性肾炎和减少体内不良反应方面显示出显著的治疗效果。纳米材料可提高治疗效果及减少糖皮质激素的剂量,从而减轻了患者对糖皮质激素的恐惧排斥心理,提高患者依从性。霉酚酸酯的生物活性代谢物是霉酚酸(MPA),是一种常用的免疫抑制剂。然而其生物分布差的缺点阻碍了其临床疗效。因此Jiang等[20]开发了基于葡聚糖负载霉酚酸酯的纳米颗粒(MPA@Dex-MPA),这种纳米颗粒极大地改善了MPA的药代动力学,降低了药物使用剂量和减少了给药频率,表现出卓越的治疗效果和长期的安全性。简化给药频率也可以改善患者依从性。

3 总结和展望

纳米材料转化到临床的最重要问题是有效性和安全性,其中纳米材料的安全性是我们不能忽略的。例如PEG的表面修饰是最常见的策略[21]。一些研究报道显示PEG 修饰的纳米材料可以产生免疫原性反应,例如抗PEG抗体,可能出现药物加速血液清除(ABC现象)和超敏反应。此外,纳米材料的理化性质、生物相容性、稳定性和药代动力学等都会影响其安全性[22]。例如纳米材料的毒性随着粒径的减小而增加。纳米颗粒的大小决定了它们在血流中的积累和循环。高渗透长滞留效应允许大的纳米颗粒在组织中积累,这确保了药物的有效输送。然而,尺寸小的纳米颗粒在渗透到细胞方面更有效并表现出高水平的积累。此外,纳米颗粒的形状等也对安全性有显著影响。例如,非球形纳米颗粒会受到扭矩的影响,从而在微循环过程中增加它们向血管壁的横向漂移。纳米粒子的形状决定了它们与细胞膜的相互作用,非球形纳米颗粒减少了它们被网状内皮器官巨噬细胞的清除。纳米材料的安全性为临床前安全性评价及临床应用提供了证据与参考。纳米材料不断地向“低毒高效”的发展是未来的方向。

SLE涉及复杂的病理机制,具有多器官损伤和潜在的危及生命的后果。纳米材料可以潜在的克服医学缺陷,改进治疗方法,并帮助开发高效的药物。尽管纳米材料在治疗SLE中具有广阔的应用前景,但在体内和体外实验的标准化和大规模生产的成本等方面仍存在一些问题。首先,纳米材料的研究应加深对SLE的认识,这对于设计纳米材料作为载体以提高载药量、靶向性和安全性非常重要。其次,纳米材料分布不均可能导致疗效低下和全身副作用,开发主动靶向纳米材料可能是一种有效的策略。此外,开发可促进药物控制释放的纳米材料可能是一种重要的策略,从而简化药物输送并降低毒性。因此需要进行更深入的研究,以提高纳米材料在SLE治疗中的适用性。最后,基于细胞膜的纳米颗粒在SLE治疗中显示出独特的优势,在纳米材料领域引起了广泛的关注[19,23]。利用细胞膜修饰纳米颗粒赋予了将源细胞的特性转移到新开发的纳米系统上,从而实现各种功能,包括延长循环时间和疾病靶向。目前用于SLE治疗的纳米材料的研究仍处于起步阶段,但早期的研究表明纳米材料在SLE治疗中的作用非常令人鼓舞。但是我们坚信随着纳米材料的发展,SLE的治疗效果将得到明显改善。

利益冲突:所有作者均声明无利益冲突