中西医治疗糖尿病足溃疡的研究现状

杜明威,朱信霖,廖万清,杨涛

［作者单位］1.上海中医药大学附属曙光医院,上海 201203;2.海军军医大学第二附属医院皮肤科,上海市医学真菌分子生物学重点实验室,上海 200003

糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性代谢性疾病,近年来其发病率呈快速增长趋势。2022年国际糖尿病联合会的最新统计数据提示[1],2021年全球糖尿病患者已超5.36亿,约占世界人口总数的10.5%,据估计这一数字到2045年将达到7.93亿,约占世界人口总数的12.2%,给社会造成极大负担。值得注意的是,糖尿病可引发心、脑、肾、眼、周围神经及皮肤等器官的并发症,其中糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer,DFU)是糖尿病最为严重的并发症之一,部分病情恶化患者需要截肢,甚至最终导致死亡。有研究表明[2],约1/3的糖尿病患者存在感染风险,随着病情进展可继发DFU,且治愈后1年内复发或对侧新发的概率可高达31.6%。目前DFU的发病机制尚不明确,高血糖造成的周围神经及血管损害和贯穿DFU发生发展过程的炎症反应与DFU的发病密切相关。同时,DFU治疗周期较长,伤口愈合缓慢,给患者和家属造成极大的身心影响,严重影响生活质量,因此临床亟需提高对DFU防治的重视程度。近年来,针对DFU的新兴治疗方式不断涌现,中西医治疗DFU独具文化特色且取得一定进展[3]。本文着重对DFU的发生机制及中西医治疗相关研究进展进行阐述,以期为DFU的预防和临床治疗提供参考。

1 DFU的发病机制与中医特点

皮肤伤口愈合是一个复杂的病理生理性过程,伤口形成初期以炎症反应阶段为主,随后逐渐过渡到组织增生阶段和组织重塑阶段,各阶段由多种细胞及组织因子按照一定顺序相互协作发挥作用,其中任一阶段受到影响都可能导致伤口愈合缓慢甚至难以愈合[5]。一定程度的炎症反应可促进伤口愈合,但糖尿病患者皮肤受损后表现为过度的炎症反应,极大地延长了从炎症反应阶段向组织增殖阶段过渡所需的时间,使机体持续处于较高的炎症状态,持续存在的炎症反应会诱导金属蛋白酶等破坏新生的血管及肉芽组织等,造成创面局部水肿并维持其炎症的级联反应,从而影响溃疡创面愈合[6]。适当的活性氧能够刺激部分细胞因子和生长因子释放,促进成纤维细胞、新生血管等生成,但高水平的活性氧则会阻碍这一过程。由于糖尿病患者血糖较高,高糖微环境常造成机体氧化应激水平持续处于升高状态,这也是DFU患者伤口愈合缓慢的重要因素之一[7]。此外,持续的高血糖状态会诱导患者体内蛋白质代谢产生的氨基与葡萄糖代谢产生的羟基通过一系列反应形成中间产物,然后通过机体介导的多种修饰反应形成戊糖素、羟甲基赖氨酸等终末产物,这些代谢产物在抑制局部伤口内皮细胞生成的同时还会与其他细胞表面受体相结合,对新生血管及神经产生毒性作用,进而影响巨噬细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞等的生成与功能[8]。巨噬细胞、成纤维细胞等在伤口愈合过程中发挥至关重要的作用,若相关细胞及其分泌的细胞因子合成减少或功能障碍则会放大局部伤口的炎症反应,使机体抗炎作用减弱,进而导致伤口修复过程受损中断,最终使糖尿病患者的皮肤创面形成难以愈合甚至不能愈合的慢性溃疡。

DFU在中医研究中属于“脱疽”范畴,其相关描述最早可见于《黄帝内经》之《灵枢·疽痈篇》——“发于足趾,名曰脱痈。其状赤、黑、死、不治;不赤、黑、不死、不衰,急斩之,不则死矣”。目前中医多认为DFU的病机与“湿、邪、瘀”相互作用有关,即“因虚感邪,邪气致瘀,瘀阻伤正,化腐致损”。糖尿病在中医范围内属于“消渴”范畴,有研究表明[4],糖尿病的发病基础为消渴日久造成气阴亏虚,气虚则津血无力运达肢端,再合阴虚津少,导致足端气血精津不足,使筋脉失去滋养。秦盼月等[4]认为,糖尿病肢端坏疽的发病与“邪气”(湿、热、毒)最为相关,其中“正气不足、气阴两虚”为其本,“气血瘀滞、络脉瘀阻、湿热火毒炽盛”为其标,病位在筋、脉、血、肉,具有本虚标实的特点。综上,DFU主要由于“消渴日久、气阴两虚、邪毒过剩、气血瘀滞、脉络瘀阻”造成溃疡面血供较差,腐肉难以祛除,新的肉芽组织难以生成,最终形成慢性难愈性溃疡,因此治疗时应根据不同证侯特点辨证论治。

2 DFU的中医疗法

中医治疗“消渴”“溃疡”历史悠久,中医疗法可分为内治法和外治法,具有作用途径广、促进皮肤伤口修复效果佳的特点。中医主要针对“虚、瘀、邪、腐”等总结出一系列对症疗法。现代医学技术已通过细胞、蛋白、分子和信号通路等证明了中医药临床治疗DFU具有显著的疗效[9]。

2.1DFU的中医内治法 “整体观念、司外揣内、辨证论治”是DFU中医内治法的基本原则,可通过患者的外在表现判断疾病病因,根据患者全身症状推断患者疾病的发展和预后。中医内治法主要根据患者症状确定不同证型,并分期论诒。

DFU的中医病机较为复杂,不同患者病情发展及预后具有差异,因此临床多根据DFU患者的病情辨证分型施治,但治疗原则均以活血化瘀为本。陈默[10]根据DFU患者的临床表现,将其分为热毒炽盛型和气阴两虚型,根据不同证型采用不同的药方进行治疗,22例DFU患者的治疗结果表明,2周后所有患者创面缩小60%以上,渗出液减少,患肢疼痛较前明显好转,总有效率100%。李正武等[11]将29例DFU患者辨证为阳虚,予“补阳还五汤加味”治疗2个疗程,总有效率高达96.6%。常金霞等[12]研究表明,对DFU患者进行中医辨证后予以不同方药外治可有效控制患者临床症状。上述研究结果表明,虽然不同DFU患者的辨证分型及中药方剂选择不同,但对患者进行准确的中医辨证分型论治,可有效缓解DFU患者的临床症状,提高治愈率,改善患者预后。

传统中医还根据外科疾病的进展过程,将疾病分为初、中、后三期,在初期阶段运用清热解毒消肿的治疗手段,可以有效抑制肿势进展;中期时选择运用托毒透脓的治疗手段,将毒排出,避免脓毒内陷;后期运用益气扶正的治疗方法,可有效促进血管及肉芽组织新生,改善患者预后[13]。有学者为了观察DFU中医基础治疗合并分期辨证论治的临床疗效,将60例非胰岛素依赖型DFU患者分为治疗组和对照组,两组均予相同的基础治疗和外治法治疗,治疗组内治法予中医分期辨证论治,对照组予扩血管治疗,结果显示治疗组治愈12例,显效10例,有效5例,无效3例,总有效率高达90%;对照组患者中治愈6例,显效6例,有效11例,无效7例,总有效率为76.67%(P<0.05)。上述研究结果表明,在行中医基础治疗的同时予分期辨证论治的DFU患者可明显改善预后。曹烨民教授曾根据DFU的临床特点与疾病分期提出“清法”“温清并用”与“养法”的治疗方案[14],初期应用“清法”治疗可达到清热解毒消肿的目的,中期予“温清并用”以祛邪扶正,后期予“养法”为治疗原则以益气扶正,根据不同时期选择不同的方法,最终在促进溃疡创面愈合的同时也对“阴虚为本”的“消渴病”起到缓解的作用。综上所述,中医分期辨证论治在促进DFU创面愈合的同时,又可改善患者糖尿病进展以减缓DFU的进展。

2.2DFU的中医外治法 “外科之法,最重外治”,“外治之理,即内治之理,外治之法,亦即内治之法,所异者法耳”[14]。恰当的外治法是提高DFU临床疗效的关键技术之一,中医外治法方法丰富,根据患者病情选择恰当的外用疗法对糖尿病难愈性创面的恢复具有事半功倍的效果。

2.2.1中药外洗 常用的中药外洗法包括熏洗法、塌渍法及冲洗浸泡法等。熏洗法通过局部的温热作用使药物渗入伤口,改善创面局部血液循环,促进伤口愈合。王明强等[15]对43例DFU住院患者的研究表明,在中医基础治疗的前提下及时配合“加味化腐生肌散”外洗,可在一定程度上减轻创面渗液,促进局部血管及肉芽组织新生,有利于改善DFU患者预后。林立英等[16]进行的一项纳入了108例气虚血瘀型DFU患者的研究认为,在常规治疗的基础上结合中药熏洗不仅能明显促进创面愈合及肉芽组织的生成,还能加速神经的修复。申永叶等[17]研究表明,在基础治疗的条件下予适当配方外洗治疗可在一定程度上促进血管内皮细胞新生,降低下肢血管的炎症水平。上述研究表明,中药外洗法适用于分泌物较多且引流通畅但新生肉芽难以生长的溃疡创面,对缓解溃疡局部炎症反应、促进溃疡局部肉芽组织和微血管的生长具有显著疗效。总之,中药外洗法花费较低,联合应用可提高DFU的临床疗效,改善患者生活质量。

2.2.2中药外敷 传统中药除口服治疗疾病外,部分中药或其制剂还可通过外敷来增强药物疗效。将药物与油等共同煎制或直接制为膏剂外用于伤口表面,可使药物有效成分充分作用于伤口局部,从而有效促进伤口愈合,改善患者预后。侯俊杰等[18]进行的一项纳入了55例重度DFU患者的研究表明,重度DFU患者进行基础治疗的同时应用“一效膏”外敷可加速局部溃疡的愈合并保留患侧肢体的外形与功能,减少病情复发。张东萍等[19]进行的一项基础研究表明,在糖尿病大鼠溃疡模型中外敷血竭生肌膏可增加大鼠局部血管内皮生长因子的表达水平,促进组织细胞及血管生成,加速溃疡伤口愈合。这些结果提示,根据DFU患者的病情在基础治疗的同时选择合适的药物予以外敷,可有效地减轻患者痛苦,加速难愈性创面的愈合。

2.2.3中药熏蒸 中药熏蒸是指将处理后的中药利用仪器加热产生蒸汽并对伤口进行熏蒸以达到治病的目的,该法可促进药物有效成分更加高效、快速地被人体吸收。李杰辉等[20]应用艾灸熏蒸联合TDP红外线治疗糖尿病大鼠创面的研究结果提示,艾灸熏蒸联合TDP红外线可显著降低大鼠皮肤创面的炎性因子,加速创面愈合。刘迎春[21]进行的一项临床对照实验表明,使用复方四黄液的同时联合艾灸熏蒸治疗DFU的试验组疗效明显优于单纯使用复方四黄液治疗的对照组。由此可以推断,DFU患者在行常规治疗的同时给予相应的中医熏蒸方法可加速难愈性创面局部炎症的吸收,促进创面愈合。

2.2.4针灸疗法 近年来随着传统中医文化的不断推广,越来越多的研究表明,针刺疗法可以通过改善局部血液循环达到缓解临床症状的目的[22]。房晓宇等[23]一项纳入36例DFU患者的研究提示,针刺治疗可在加速溃疡愈合的同时改善溃疡局部微血管密度及神经传导速度。同时另有研究表明[24],针刺膈俞、太溪、足三里等穴位,可有效缓解DFU患者的肢端疼痛及麻木症状。综上,对DFU患者进行针刺治疗可改善伤口局部血供及神经功能,缓解其临床症状及并发症,可供临床选择应用。

2.2.5按摩 推拿按摩是中医的瑰宝,能够疏通经络、调和气血。王岩[25]运用“桃红四物汤”联合足底穴位按摩治疗DFU的研究结果提示,基础治疗的同时联合穴位按摩能够促进溃疡局部血液循环,加速溃疡愈合。周凤娟等[26]进行的一项研究表明,在常规治疗DFU的同时结合足底反射区按摩可有效改善0级DFU患者的肢体麻木、刺痛、静息痛及间歇性跛行等症状,提升患者预后。由此可见,特定穴位的按摩与其他方法联合可改善患者神经功能,改善DFU患者的临床症状及预后。总之,推拿按摩具有操作简便、疗效显著的特点,可作为其他疗法的辅助治疗手段。

2.2.6清创术 有学者主张对糖尿病足筋疽急性期患者应及早行清创治疗,早期、正确的处理肌腱及筋膜组织是改善患者预后的关键。根据坏疽程度的不同,可采用“蚕食法”和“鲸吞法”对局部坏死组织进行清创处理。治疗时,首先采取“鲸吞法”清除溃疡局部坏死组织,在中医辨证论治的同时根据患者伤口状态选用 “蚕食法”进行局部换药,以达到标本兼治的效果[27]。江秋玲等[28]进行的一项纳入30例DFU患者的研究表明,“蚕食法”清创联合外用胰岛素治疗可显著减少DFU患者创面的渗出,促进新鲜肉芽组织生长,疗效确切。但在应用“蚕食法”清创时还应尽可能保全局部未坏死组织。

3 DFU的西医疗法

近年来,DFU的西医治疗方法呈多样化发展,但由于DFU的发病机制尚不明确,临床主要根据患者相关症状进行抗感染治疗、局部清创及多学科联合治疗。

3.1血管重建 部分患者感染严重、周围神经及血管功能障碍,最终需要截肢。有研究表明[29],通常应在有效控制感染5 d内进行血管重建,以降低DFU患者的截肢率和死亡率。腔内治疗及旁路移植是临床最常用的血管重建技术,Spillerova等[30]的研究结果表明,血管旁路移植技术较其他血管重建术相比,可更加高效的促进难愈性皮肤创面愈合,但血管旁路移植术对患者的一般情况要求较高。此外,手术可能会对血管内皮细胞等造成损伤,同时血管重建后由于部分患者不规范服用双抗药物及其机体本身的炎症反应等相关因素,约30%的血管重建患者术后会再次出现狭窄及功能障碍。因此,在血管重建术后应加强对患者及家属的宣教,以降低并发症出现的可能。总之,对符合适应证的DFU患者及时进行血管重建可在一定程度上降低患者的截肢率及死亡率。

3.2氧疗 持续缺氧会造成免疫细胞维持促炎状态而导致伤口愈合困难[31],因此良好的氧气环境对促进难愈性伤口愈合至关重要。氧疗是治疗DFU的常用临床手段,主要分为高压氧疗和局部氧疗。有研究表明[32],高压氧疗技术较为成熟,通过提升患者的血氧含量达到增加创面局部氧含量的目的,从而加速创面愈合,疗效明确。局部氧疗技术成本较低且较为新颖,Frykberg等[33]研究表明,DFU患者在进行常规治疗的同时予局部氧疗,创面愈合率提升了4.5倍,但由于样本量较少仍需进一步扩大样本量进行论证。

3.3干细胞治疗 干细胞是一类具有无限自我更新能力的细胞,在一定条件下可分化成至少一种类型的子代细胞。目前干细胞移植技术已广泛应用于DFU的临床治疗,其主要是利用干细胞的分化潜能诱导血管生成因子及局部微血管的生成以促进坏死创面恢复血液循环。有研究表明[34],干细胞移植技术在促进难愈性皮肤创面愈合及降低并发症方面甚至优于一般的手术治疗。但也有报道提示,干细胞在用作临床疾病治疗时有一定的致癌风险。综上,干细胞移植技术对DFU患者的治疗具有一定应用前景,但临床医师在治疗时应密切监测其可能产生的不良反应。

3.4表皮生长因子 人体组织细胞的生长及修复受各种生长因子的调控,其中表皮生长因子对创伤修复相关的多种细胞均有促进增殖和分裂的作用,具有高效性、优良的生物安全性及稳定性等优点。在创面修复过程中,表皮生长因子不仅可促进角质形成细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞等修复相关细胞的增殖与迁移,还可影响细胞外基质成分等参与组织的塑形与重建。刘国兴[35]进行的一项纳入70例糖尿病足溃疡患者的研究表明,联合使用表皮生长因子治疗的患者其生肌时间、祛腐时间、愈合时间和换药次数更低,具有更好的疗效。因此,适量补充外源性表皮生长因子有利于创面皮肤的新陈代谢及组织的自我修复。

3.5外泌体 外泌体是一种直径为50～150 nm的双层膜样结构囊泡,最早在1987年于羊网织红细胞中发现[36]。李罗成等[37]的一项研究表明,外泌体可改善缺氧内皮细胞的增殖和迁移能力,降低内皮细胞的凋亡及缺氧性损伤。Li等[38]的研究表明,外泌体可通过提升miR-182-5p的含量促进高糖环境下人永生表皮细胞的增殖、迁移,并抑制其凋亡,进而促进糖尿病小鼠皮肤溃疡的修复。目前,已有多项各种来源的外泌体用于促进皮肤创面愈合的研究,但外泌体治疗糖尿病皮肤创面的研究多以基础研究为主,关于外泌体用于临床患者治疗的给药途径、剂量等仍有待于进一步探索。

3.6其他疗法 随着医学模式的改变,DFU的治疗趋势也逐渐由大众化转向个体化。激光治疗可促进DFU患者创面的愈合速率,目前低强度激光和光动力疗法已用于部分DFU患者的临床治疗。低强度的激光疗法可在减轻DFU患者患肢疼痛和局部炎症反应的同时增加难愈性创面局部胶原蛋白的合成,从而促进伤口愈合,光动力疗法则通过多种因素共同作用促进伤口愈合[39]。除了上述疗法外,外用敷料、游离皮瓣移植修复术、血管介入治疗及胫骨横向骨搬运术等方法也可用于DFU患者难愈性创面的临床治疗,疗效显著。随着多种新技术及治疗手段的不断发展,未来临床医师在DFU患者的治疗方面将拥有更多选择。

4 小结与展望

近年来DFU已成为影响糖尿病患者及其家属生活质量的重大健康问题,随着医学技术的不断发展,临床可以通过更多方式来治疗和预防DFU及其并发症。DFU的病因病机较为多样复杂,中医药治疗DFU的相关机理仍在不断探索。中医治疗DFU除具有安全低毒且价格低廉等特点外,还具有整体观念,注重全身状态的调理,疗效确切,故近年来受到广泛关注。虽然中医治疗DFU的优点明确,但也有一些缺点,如中医诊断治疗时过于依赖医生个人经验,且与西医治疗手段相比起效较慢等。因此,中医药与西医治疗手段各取所长,充分发挥彼此特点,总结出一套便于普及且疗效明确的综合诊疗方法将为DFU的临床诊疗带来更多思路。