生物制剂在毛发红糠疹治疗中的应用

徐永慧,林玉凤,陈佳玲,董丹丹,黄亮梅,王倩,史建强

［作者单位］1.广东医科大学,广东 湛江 524023;2.广东医科大学附属医院皮肤科,广东 湛江 524000;3.北京大学深圳医院,广东 深圳 518036

毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris,PRP)是一种病因不明的炎症性皮肤病,以黄红色鳞屑性斑片和角化性毛囊性丘疹为特征,多数患者伴有头皮弥漫性灰白色粉状鳞屑及掌跖角化过度,病情严重时,可能会进一步发展成红皮病,出现口唇皲裂,眼睑外翻等[1]。根据 Griffiths 及 Miralles 等的分类[2-3],按照发病年龄、疾病程度、预后和其他相关特征,PRP 可分为6个临床亚型,即典型成人型、非典型成人型、典型幼年型、幼年局限型、非典型幼年型及HIV相关型。治疗上主要以系统应用维A酸类药物及免疫抑制剂等传统治疗为主,长期使用易发生严重不良反应,而且有时治疗效果欠佳。近年来,国内外学者尝试使用生物制剂治疗难治性PRP,取得了一定的疗效,但是目前还没有一个正式获批用于PRP的生物制剂,现将生物制剂在PRP治疗中的应用综述如下。

1 白细胞介素17(IL-17)抑制剂

IL-17是一种重要的促炎细胞因子,主要由CD4+辅助性T细胞(Th17细胞)和先天性淋巴细胞亚群分泌,其与多种炎症性疾病的发病机制相关,包括银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、毛发红糠疹等[4]。有研究发现,PRP患者皮损中IL-17A上调,提示其可能成为PRP治疗的重要靶点,IL-17抑制剂可通过抑制IL-17A激活角质形成细胞及产生炎症反应,从而达到治疗效果[5]。目前用于治疗PRP的IL-17抑制剂主要包括司库奇尤单抗(secukinumab)及依奇珠单抗(ixekizumab)。

司库奇尤单抗是一种全人源化的单克隆抗IL-17A细胞因子IgG1抗体。一项前瞻性、单臂、开放标签研究纳入了12例难治性成年PRP患者,所有患者均接受皮下注射司库奇尤单抗 300 mg/周,持续4周,此后每4周1次,总疗程为24周。结果显示,在第28周,55%患者达到PASI75,27%患者达到PASI90,PGA(physician′s global assessment)和皮肤病生活质量指数(DLQI)评分在治疗后均有显著改善。期间出现6例不良反应(关节炎、鼻咽炎、毛囊炎、脱发、网状青斑及口腔念珠菌病),未有患者因不良事件停止治疗[6]。然而上述研究仅局限于成人,幼年型PRP并不少见,Liang 等[7]报道1例7岁重度难治性Ⅴ型PRP患儿,在常规治疗7年效果欠佳后,予司库奇尤单抗150 mg/周,持续5周,皮损和瘙痒症状在5周内迅速显著改善;另有1例3岁Ⅲ型严重PRP患儿在接受司库奇尤单抗150 mg每2周,治疗1个月后临床症状完全缓解,随访无不良反应,这是目前所知生物制剂用于PRP患者中年龄最小的[8]。表明司库奇尤单抗可能可以成为快速改善PRP患者症状以及儿童难治性PRP的一种治疗选择,但对于儿童,目前缺乏长期随访数据,仍需进一步的研究来评估其安全性及疗效性。

依奇珠单抗是另一种靶向中和IL-17A的人源化IgG4单克隆抗体。一项单臂试验纳入了对常规治疗没有反应的11例PRP患者,首次160 mg,随后每2周80 mg,持续至12周后改为每4周80 mg,持续至20周。结果显示在第24周PASI75和PASI90应答率分别为42%和17%,而且达到PASI75和PASI90的平均时间分别为12.8周和20.0周,虽然在治疗过程中有8例患者出现1个或多个不良事件,其中最常见的为上呼吸道感染,但因症状轻微并未中断治疗方案[9]。1例10年PRP病史的中国女性在阿维A治疗失败后,给予依奇珠单抗治疗12周后症状缓解,24周后皮损获得PASI75缓解,随访未发现不良反应[10]。Chastagner 等[11]报道1例PRP患者在使用甲氨蝶呤和TNF抑制剂(英夫利西单抗及阿达木单抗)治疗失败后,使用依奇珠单抗反应良好,治疗3周后病情改善,5个月后,皮损基本消除。

2 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂

TNF是一种介导炎症反应的细胞因子,有研究[5]表明,其在PRP患者皮损中上调,提示其可能成为PRP治疗的重要靶点,而TNF-α抑制剂可通过中和TNF-α达到治疗PRP的效果。目前TNF-α抑制剂主要包括英夫利西单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)。

一项开放性前瞻性试验研究[12]纳入了4例PRP患者,每例患者分别在第1天、第15天、第6周接受英夫利西单抗治疗,剂量为5 mg/kg,随后每6周接受1次,并通过ELISA比较治疗前和临床缓解后PRP患者血清中的TNF-α水平。结果发现,所有患者在平均9.5周临床有所改善,在平均37.5周内达到完全临床缓解,且血清中TNF-α明显下降。有2例青少年PRP患者在经历传统治疗无效后,开始分别予注射50 mg/周、2次/周依那西普(12.5 mg)联合MTX(7.5 mg)治疗,3～8周临床症状完全缓解,且随访半年未复发及未出现不良反应[13-14]。另外,Kim 等[15]报道1例Ⅱ型PRP伴类风湿关节炎(RA)的患者,在系统治疗2年后,皮损及关节炎症状均未能改善,改用依那西普 (25 mg,2次/周) 联合甲氨蝶呤 (12.5 mg/周) 2个月后,皮损和关节炎症状达到临床缓解。然而1例伴多关节炎及出现红皮病的PRP患者使用阿维A及依那西普无效,随后改用阿达木单抗40 mg每2周联合阿维A 25 mg/d治疗2周后,红皮病显著改善,而且1个月后关节炎症状减轻[16]。

TNF-α抑制剂是目前PRP中使用最广泛的生物制剂,其疗效的证据主要来自病例系列和一些个案报道。尽管PRP发生自发缓解的趋势和选择性报告积极结果可能高估了TNF-α抑制剂的疗效,但一项对15例接受TNF-α抑制剂治疗的患者的系统回顾发现,在12例获得完全临床缓解的患者中,83%患者的好转可直接归因于TNF-α抑制剂的治疗[17],且有回顾性研究显示9例接受TNF-α抑制剂治疗的患者平均5.7周后均出现部分或显著改善[18],然而目前关于TNF-α抑制剂停止治疗后复发风险的数据仍不足。值得注意的是,单次治疗失败并不排除对同一类别内其他药物的二次反应,如上所述依那西普治疗失败后对阿达木单抗有反应,但具体的机制需进一步研究阐明。

3 白细胞介素-23(IL-23)抑制剂

IL-23是一种由活化的单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞分泌的细胞因子,可以促进Th17细胞的活化,从而产生一系列细胞因子,驱动炎症反应,IL-23/Th17轴是炎症疾病靶向治疗的重要途径。而IL-23抑制剂可以靶向作用于上游IL-23,从而抑制下游Th17细胞产生的多种炎症因子,进而控制炎症反应。目前文献中报道用于治疗PRP患者的IL-23抑制剂有以下3种,古塞奇尤单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)以及瑞莎珠单抗(risankizumab)。

Pilz团队[19]在第0周和第4周对2例PRP患者皮下注射古塞奇尤单抗100 mg,随后每8周注射1次,在第16周2例患者的临床症状显著改善,且未观察到不良事件。而且有研究在使用古塞奇尤单抗治疗难治型PRP患者时监测了患者血清中CCL20水平,结果发现治疗前CCL20水平显著升高,而在治疗32周后,患者血清中CCL20水平完全恢复正常,与临床症状相平行,提示血清CCL20水平可能是PRP疾病活动的有用标志物,并为启动针对IL-23/Th17途径的治疗提供依据[20],但样本量较少,仍需进一步临床研究去证实其结论。Licata 等[21]报道1例常规治疗无效且出现肝损害的PRP患者,在第0周、第4周接受替拉珠单抗100 mg治疗,随后每3个月注射1次,在第3次用药后,患者的体表受累面积(BSA)和PGA分别从28和3降至0。另有1例患有潜伏性结核病(LTBI)的PRP患者在抗结核治疗后使用瑞莎珠单抗,4周后症状明显控制,且患者的LTBI未被激发[22],而且有数据表明,瑞莎珠单抗并不会激活LTBI,出现活动性肺结核[23],所以瑞莎珠单抗可能是合并LTBI的PRP患者的一种安全选择。

有文献提出,IL-23抑制剂可以对IL-23提供更具针对性的阻断,从而减少了潜在的不良反应,在银屑病中较IL-12/23抑制剂更安全有效[24]。然而Kromer 等[25]发现2例使用瑞莎珠单抗治疗的PRP患者,有1例治疗失败,亦有报道使用古塞奇尤单抗治疗失败的病例[26],所以需要进一步的研究来评估IL-23抑制剂在PRP患者中的安全性和有效性。

4 白细胞介素-12/白细胞介素-23(IL-12/IL-23)抑制剂

乌司奴单抗(ustekinumab)是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体,可通过阻断幼稚T淋巴细胞向Th1及Th17分化从而发挥作用。Feldmeyer 等[5]发现在乌司奴单抗治疗后,患者皮损中IL-17A、IL-17F及IL-22表达下降,且与临床改善平行,从而提出了可以IL-23/Th17轴为靶点治疗难治性PRP,但样本量过少,需要较大样本的临床数据和对照组进行验证。有研究观察到5例难治性PRP患者在第0、4和16周接受45 mg乌司奴单抗治疗时,在第8周,有4例患者皮损完全清除,1例患者皮损部分改善,随访15个月,4例患者均未见复发[27]。另有报道提出,在编码半胱天冬酶招募结构域包含蛋白14(CARD14)突变的家族性PRP中乌司奴单抗可通过下调NF-κB信号获得良好的临床效益:Eytan等[28]报道1例CARD14基因c.371T>c突变的PRP患者在接受多种治疗方案,包括生物制剂治疗失败后,改用乌司奴单抗后显著改善。同样的,在2018年,Lwin等[29]报道1例因CARD14中新的c.356T>G错义突变而患有PRP的母亲和儿子,在常规治疗无效后,使用乌司奴单抗12周后病情得到明显改善。但是为何CARD14基因突变的患者能在乌司奴单抗治疗后获得临床获益,具体的机制仍不明确,需更深入的基础研究进一步阐明。

5 结语

使用生物制剂治疗PRP的适应症除对一线系统治疗无效外,服用维甲酸可能致畸的育龄妇女、出现肝毒性(继发于MTX或阿维A)或原有肝病以及发生休止期脱发(使用阿维A)的患者均可考虑[30]。然而目前生物制剂治疗PRP疗效的证据等级较低,而且因PRP发生自发缓解的趋势以及选择性报告积极结果的偏倚,所以应进行结合适用人群及年龄、治疗方案、药物种类选择、不良反应、远期疗效、联合用药疗效等诸多方面的更大、随机、双盲、分级给药和多中心临床试验,评估其疗效性及安全性,并进一步探索与治疗反应相关的临床和生化因素以及生物制剂治疗PRP的具体作用机制。