基于蒙特卡洛模拟评价和优化碳青酶烯类抗菌药物对铜绿假单胞菌感染的治疗方案

徐陈琛,汪晓娟,李 亚,郭少波

铜绿假单胞菌(PA)是一种非发酵革兰阴性杆菌,其常为机会致病菌,可感染防御机制低下或免疫缺陷患者,导致常见的感染为导管相关尿道感染、呼吸机相关性肺炎和血流感染[1-2]。2021年CHINET中国细菌耐药监测结果显示PA占所有分离菌株的7.96%,占革兰阴性菌的10.2%[3]。对于PA引起的感染,碳青霉烯类药物具有良好的治疗效果,同时美罗培南的抗PA效果最强[4]。近十年来,虽然PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率有所下降,但耐药率依旧超过20%,形势依旧严峻,给临床治疗带来了一定困难与挑战。

蒙特卡洛模拟(MCS)利用抗菌药物在人体内的药动学参数,结合最低抑菌浓度(MIC),以各种药动学/药效学(PK/PD)参数为目标值,可以模拟出临床若干“病例”的达标概率(PTA),为临床方案的优化提供参考。因各地区病原菌的分布及耐药性存在着明显差异,所以对于相同的细菌治疗方案也有差异。本文收集了2018—2021年PA感染患者,并以美罗培南、亚胺培南或比阿培南为治疗方案,运用MCS方法,计算3种药物不同给药方案的PTA和累积反应分数(CFR),优化出最佳初始给药方案,并将模拟结果与临床实际使用情况进行验证,为个体化治疗PA感染提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性研究2018年1月—2021年12月阜阳市人民医院PA感染的住院患者,收集记录患者的一般情况、实验室数据、药物敏感试验结果、治疗方案等。

入选标准:年龄≥18岁,至少一次标本细菌培养发现PA生长且感染后选择碳青霉烯类药物治疗者;有碳青霉烯类药物敏感试验结果和确切MIC值者;重复细菌培养为阳性者仅纳入一次。排除标准:药物敏感试验用纸片法者;碳青霉烯类药物使用少于3 d者;无感染症状者;重要临床资料欠缺者。本研究经阜阳市人民医院医学伦理委员会批准(批准号:LC2023013),患者均知情同意。

1.2 PA鉴定与药物敏感试验

细菌培养和鉴定按照全国临床检验操作规范对微生物标本进行操作。采用梅里埃公司生产的VITEK2 COMPACT仪器进行菌种鉴定及药物敏感试验。药物敏感试验结果标准遵照当年度美国临床实验室标准化研究所标准[5-6]执行。常用碳青霉烯类药物对PA在不同标准下的敏感折点[7-8]见表1,并统计我院PA MIC值分布。

表1 碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌在不同标准下的最低抑菌浓度(mg/L)

1.3 疗效评价

根据《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)评价疗效。有效:患者症状、体征、实验室和病原学检查结果恢复正常;无效:用药72 h后病情无明显恢复或加重者。

1.4 PK/PD模型及药动学参数

表2 美罗培南、亚胺培南和比阿培南药代动力学参数

1.5 MCS方法

应用水晶球软件Oracle Crystal Ball(V11.1.2.4.4)分别对比阿培南、亚胺培南和美罗培南10种给药方案治疗PA感染进行MCS,设置5 000次运行次数,置信区间设置为95%。模拟计算时Vd和t1/2为对数正态分布,MIC为自定义分布,PB为均匀分布,碳青霉烯类药物f%T>MIC≥40%为目标靶值,获得PTA,根据菌株群体分布的MIC值,计算3种抗菌药物不同给药方案对目标靶值的CFR,CFR≥90%的给药方案为抗感染治疗的最佳选择。

式中PTA是在特定MIC值中的靶估计概率,Fi为在群体菌株中各个MIC分布的百分率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况

共纳入符合条件患者71例,男55例(77.46%),年龄(59.97±18.6)岁,疗程6.5(5～9)d,感染部位最多为肺部61例(85.92%),治疗有效64例(90.14%)。见表3和表4。PA感染对美罗培南敏感试验MIC值为0.25 mg/L最多28例(39.44%),MIC值≥8 mg/L为耐药,则耐药率为26.76%,见表5。

表3 71例铜绿假单胞菌感染住院患者基本信息

表4 71例铜绿假单胞菌感染住院患者不同用药临床治疗有效性分析[例(%)]

表5 2018—2021年我院铜绿假单胞菌感染71例美罗培南治疗MIC值分布

2.2 3种碳青霉烯类抗菌药物对PA感染的MCS效果

按照医院常用给药方案对PA不同MIC值及分布分别通过MCS计算5 000次,可得到不同给药方案下f%T>MIC≥40%的PTA。3种碳青霉类抗菌药物不同给药方案治疗PA感染的PTA及CFR见图1、表6和表7。

PTA为达标概率,MIC为最低抑菌浓度;q6 h、q8 h、q12 h分别代表每6、8、12小时1次。

表7 3种抗菌药物不同给药方案敏感性分析

2.3 不同碳青霉烯类抗菌药物给药方案对PA感染的PTA

MIC值为0.5 mg/L时除了比阿培南的PTA未获得100%,其余给药方案均能达到100%。当MIC值为4 mg/L时,有些给药方案的PTA很低,如美罗培南0.5 g,每8小时1次(PTA为15.12%);亚胺培南1 g,每12小时1次(PTA为0.76%)。当MIC值为8 mg/L时无论哪种给药方案其PTA均<90%。但每日剂量相同时,比阿培南0.3 g,每6小时1次给药方案PTA优于0.6 g,每12小时1次给药方案(图1和表6)。

进行MCS后发现,3种碳青霉烯类抗菌药物治疗方案对PA感染的CFR均<90%。相同抗菌药物加大给药剂量和增加给药频次均可以增加对细菌的CFR,见表7。

2.5 敏感性分析

对3种抗菌药物10种不同给药方案治疗效果的影响因素进行分析。亚胺培南1 g,每6小时1次给药方案的MIC敏感性为-85.8%,Vd为-0.50%,t1/2为13.6%,其他给药方案敏感性分析见表7。

3 讨论

临床上选择抗菌药物一般都会以药物敏感试验为主导方向,2019年CLSI定义的碳青霉烯类药物对于PA耐药的折点为≥8 mg/L,研究结果显示PA对碳青霉烯类药物的主要耐药机制包括高产AmpC酶联合孔蛋白缺失,D类碳青霉烯酶如牛食欲素A酶和主动外排泵系统高表达等[15-16]。统计显示我院PA碳青霉烯类药物的耐药率26.76%略高于CHINET 2021年公布的对美罗培南的耐药率(18.9%)和亚胺培南的耐药率(23.0%)。分析原因可能为长期不规范使用碳青霉烯类抗菌药物,如未行药物敏感试验而经验性用药,用法用量不规范,患者长期反复使用抗菌药物从而导致耐药性增加[17]。碳青霉烯类药物作为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的重要手段,如出现高耐药率将严重影响临床疗效和预后,给临床治疗带来艰巨的挑战,所以PA常作为医院感染监测的重点。

研究表明,碳青霉烯类、青霉素类和头孢菌素类药物达到有效杀菌f%T>MIC为>20%～25%、20%～36%和35%～55%[18];而如果要达到最大杀菌效果,则上述指标依次为40%、50%和60%～70%[19]。本研究以f%T>MIC目标值40%进行MCS,从PTA看,单纯的增加给药剂量对PTA值的提高并不明显,但是在相同一次给药剂量下如果增加给药次数或缩短给药时间间隔则能大幅度提高PTA值,如在MIC值为2 mg/L时亚胺培南1 g、每12 小时1次给药方案PTA值为46.5%,但1 g、每6小时1次给药方案时为100%,提升很明显。当MIC≤1 mg/L所有方案的PTA均>90%,相反若敏感菌MIC≥1 mg/L,则美罗培南和亚胺培南给药方案需在1 g、每8小时1次以上,比阿培南需0.3 g、每6小时1次时PTA才能达到90%。当MIC=8 mg/L时,所有药物的给药方案PTA均<90%,只有亚胺培南1 g、每6小时1次和2 g、每8小时1次的给药方案PTA>80%,说明3种抗菌药物对于高MIC值即使提高给药剂量或缩短给药时间间隔其治疗效果亦不理想。从CFR模拟来看,规律与PTA相似,增加给药次数比单纯增加用药剂量提高更明显,但无论是哪种给药方案,其CFR值均<90%。

从以上得出MIC值是影响CFR和PTA的最主要因素,模拟得出其敏感率在73.52%～88.76%,远高于Vd和t1/2,且与其呈负相关,即MIC值越大,CRF或PTA就越小,治疗效果越差。在MCS中,当CFR为80%～90%时,该方案仍可成为次优给药方案[20],满足条件的给药方案为美罗培南2 g、每8小时1次。这些结果提示我们在遇到耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)时应该采取联合治疗或更换其他抗菌药物,有研究表明在CRPA菌株中两种不同类别的抗菌药物联合使用在体外试验中显示出协同和相加效应,也能获得更佳治疗效果[21-22]。

目前越来越多的医生可以联合本院相应细菌MIC值分布、药物的PK/PD参数,在病原菌药物敏感试验结果出来前就可进行经验性治疗。但MCS也存在局限性,即MIC的分布只是本院数据,对于其他地区医院参考价值可能不是很大,由于MIC分布的差异导致其方案的选择与模拟效果也不相同。同时药物敏感试验的MIC值只是体外抑菌试验所得数据,而抗菌药物在人体内起效的情况也与体外不同。本研究71例中治疗有效率为90.14%,证实了在实际临床治疗中由于个体差异或治疗方案调整能获得良好的治疗效果。其次由于MCS模拟只能对单一用药进行评价,而临床治疗中往往会使用多种药物进行治疗,药物与药物之间存在相互作用,并且存在联合使用抗菌药物的情况,这些都是MCS无法评价的情况[23]。最后,由于3种药物的PK参数均来自于健康人体血液浓度,对于不同感染其组织血药浓度有差异性,从表中可以看出多数患者是肺部感染,有研究表明美罗培南的肺上皮细胞衬液与血浆药物浓度之比为0.51,但在脑脊液中仅为0.17[24],说明对于不同组织感染抗菌药物血药浓度有很大差异,需要制订个体化治疗方案。

综上,虽然我院3种碳青霉烯类药物的10种给药方案的有效率较高,但仅限于低MIC值的PA感染。利用MCS整合药物PK/PD和细菌MIC值结果,待MIC值确定后可参考MCS的相应方案,选择高PTA和CFR的治疗方案,制订个体化治疗方案。对于CRPA感染,3种抗菌药物的单一治疗方案都未能达到目标PTA,选择对PA有效的抗菌药物进行联合治疗更有意义,同时在实际临床应用中还需考虑患者的肝肾功能、感染部位和实际药物PK参数进行方案调整。若要提供更有价值的研究,需进一步收集更多的细菌药物敏感试验监测结果和细菌流行病学数据,同时精确收集健康人体和各种患者人群的PK参数,利用这些数据进行MCS提供更可靠的抗菌药物治疗方案。