胎儿心脏大血管畸形超声漏诊病例特征及可能风险因素分析

张燕利,刘海莲,庄颜伟

大血管畸形指人体内较大血管如主动脉、肺动脉、静脉和主要分支血管等结构出现异常。大血管畸形可以发生在胎儿时期,由于基因突变或胚胎发育异常导致。大血管畸形严重程度和症状与畸形部位和异常类型有关。心脏大血管畸形可能造成胎儿室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭和主动脉瓣狭窄等表现,严重时可导致胎儿心力衰竭、生长受限和发育迟缓[1]。产前检查可以让孕妇和医生及时发现胎儿异常并终止妊娠,减轻畸形胎儿对家庭和社会造成的负担。超声影像学在产前检查中具有重要的临床价值。超声影像是利用超声波在组织中的传播、反射和接收的特性,通过信号处理和成像技术将超声波转换为图像以呈现人体的内部结构和器官状态,具有非侵入性和无辐射的特点[2]。超声心动图可以反映胎儿的心脏结构、功能和血流动态变化,是目前胎儿心脏异常监测中唯一有效的无创检测方法[3-4]。有研究统计超声检测技术检查胎儿畸形情况,检出率为92.5%,漏诊率为7.3%,其中最高检出率疾病为心血管系统畸形[5]。随着医学技术的逐渐进步,超声影像技术在心脏大血管排畸方面已经取得优异的成果,但对于每个家庭来说漏诊率依然很高。本研究对漏诊和确诊孕妇的临床特征和胎儿影像特征、确诊胎儿和正常胎儿的临床特征进行比较分析,以期发现造成胎儿心脏大血管畸形超声漏诊的原因,为进一步降低其漏诊率提供临床支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年5月—2023年5月于本院行产前胎儿心脏筛查的孕妇15 462例,产前超声确诊为胎儿心脏大血管畸形386例,其中359例经确诊后选择终止妊娠并进行引产手术,对引产胎儿进行病理解剖学检查,结果与超声诊断结果一致;27例继续妊娠,妊娠结果与超声诊断结果一致,未发生误诊。在超声诊断未发现异常的孕妇中58例妊娠结束后发现胎儿心脏大血管畸形,漏诊率13.06%(58/444)。将胎儿心脏大血管畸形444例按照4∶1进行随机分配,352例归入训练集,92例归入验证集。训练集中孕妇年龄18～42(27.65±2.96)岁,体质量指数(BMI)(26.37±1.52)kg/m2,通过比较妊娠前后结果将训练集胎儿分为真阳性组(n=308)和假阴性组(n=44)。另外选取60例完成本研究涉及所有检查项目的正常胎儿作为对照组,训练集中完成本研究涉及所有检查项目的真阳性胎儿183例作为观察组。本研究经成都市第二人民医院青白江医院·成都市青白江区人民医院医学伦理委员会批准[2023年审(33)号],患者签署相关知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:临床资料完整;孕妇无沟通障碍;单胎妊娠。排除标准:患有精神类疾病;患有严重呼吸系统疾病;患有恶性肿瘤;合并血液和心血管等系统严重疾病。

1.3 超声诊断方法

超声检查时,医护人员指导孕妇保持平卧或侧卧姿势,采用Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪对孕妇进行产前检查。探头频率设置为2～8 MHz。诊断医师均取得中级以上超声专业技术职称,经验丰富。超声检查时首先进行常规扫描确定胎儿基础生长参数及各系统生长状态。在进行胎儿心脏扫描时,采用四腔心头侧偏转法,保留胎儿心脏筛查标准切面并叠加彩色多普勒超声合并观察。典型胎儿大血管畸形超声检查结果见图1。

1a.二维超声;1b.四维超声。

1.4 观察指标

1)一般指标:收集孕妇年龄、BMI、吸烟史和酗酒史信息。2)收集孕妇流产次数、孕周数、胎数、产前检查次数、就诊医生工作年限、先天性心脏病家族史、Jacobsen综合征(JBS)家族史、DiGeorge综合征家族史信息。3)收集孕妇相关检查结果,如心电图监测、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测、心动图切片类型。4)抽取妊娠15～21周的孕妇入院24 h内空腹静脉血,采用酶联免疫吸附试验检测血液中甲胎蛋白(AFP)水平,采用荧光定量PCR检测孕妇血清微小RNA-19b(miRNA-19b)水平。5)根据第3届胎儿心电图全国学术会议制订的相关标准区分胎儿心电图结果异常类型[6]。6)超声影像学医师依据孕妇超声影像图分析妊娠早期胎儿心脏的血流类型、确定胎儿的血流频谱参数,计算静脉前负荷指数(PLI)[PLI=(S-A)/S]、静脉峰值流速指数(PVIV)[PVIV=(S-A)/D],其中S为心室收缩期速度、A为心房收缩期峰值速度、D为心室舒张期峰值速度。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料比较

真阳性组与假阴性组孕妇年龄、BMI、吸烟史、酗酒史、流产次数、孕周数、胎数、就诊超声医生工作年限、先天性心脏病家族史、JBS家族史、DiGeorge 综合征家族史、AFP水平和miRNA-19b水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。真阳性组与假阴性组产前检查次数、心电图监测、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测和心动图切片类型比较差异有统计学意义(P<0.01),见表1。观察组与对照组比较发现,四腔心(4CV)出现Ⅱ型血流、左心室流出道(LVOT)和右心室流出道(RVOT)显示主动脉和肺动脉“X”形血流、三血管气管(3VT)显示“V”形血流、流出道叠加出现“〥”型血流临床特征在心脏大血管畸形胎儿中出现的概率低于正常胎儿(P<0.01);心脏大血管畸形胎儿的A波最大速度(Tamax)低于正常胎儿(P<0.01),PLI、PVIV高于正常胎儿(P<0.01);心脏大血管畸形胎儿心电图异常发生概率较正常胎儿增加(P<0.05,P<0.01),见表2。

表1 胎儿心脏大血管畸形真阳性组与假阴性组临床资料比较

表2 心脏大血管畸形和正常胎儿临床特征

2.2 多因素Logistic回归分析造成胎儿心脏大血管畸形假阴性的影响因素

采用多因素Logistic回归分析胎儿心脏大血管畸形假阴性影响因素,将结果假阴性作为因变量(是=1,否=0),产前检查次数、心电图监测、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测、心动图切片类型作为自变量(产前检查次数<9=1,≥9次=0;心电图监测未完成=1,完成=0;妊娠早期血流追踪未完成=1,完成=0;血流频谱监测未完成=1,完成=0;心动图切片类型非4CV+LVOT+RVOT+三血管(3VV)+3VT=1,4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT=0)。多因素Logistic回归分析结果显示无心电图监测、无妊娠早期血流追踪、无血流频谱监测、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心动图类型为影响胎儿心脏大血管畸形超声诊断结果假阴性的危险因素(P<0.05,P<0.01),见表3。

表3 胎儿心脏大血管畸形假阴性的影响因素多因素Logistic回归分析结果

2.3 临床指标在训练集和验证集中的一致性指数

将训练集数据进行逐步回归分析,根据信息准则值(AIC)排序,前4名依次为心动图切片类型、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测和心电图监测,见图2a,提示这4项与胎儿心脏大血管畸形超声漏诊紧密相关。根据多因素Logistic风险比例模型计算训练集和验证集中各指标的一致性指数,结果显示由心动图切片类型、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测和心电图监测这4项构建的预测模型在训练集和验证集中具有最高的一致性指数,分别为0.792和0.789,见图2b和表4。

表4 胎儿心脏大血管畸形超声漏诊临床因素在训练集和验证集中的一致性指数

AIC为信息准则值;2a.临床因素AIC分布图;2b.由不同临床因素构建的预测模型在训练集和验证集中的一致性指数;1为心动图切片类型,2为妊娠早期血流追踪,3为血流频谱监测,4为心电图监测,5为心动图切片类型/妊娠早期血流追踪,6为心动图切片类型/妊娠早期血流追踪/血流频谱监测,7为心动图切片类型/妊娠早期血流追踪/血流频谱监测/心电图监测。

2.4 多因素回归方法构建胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性预测模型

构建预测方程模型P=1-1/(1+e-z),其中P为胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性发生概率,e为指数函数,z为自变量。将心动图切片类型、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测、心电图监测纳入预测模型中得到胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性发生概率预测模型:

P=1-1/(1+e3.852-0.656×心动图切片类型-0.487×妊娠早期血流追踪-0.284×血流频谱监测-0.252×心电图监测),

根据此方程计算胎儿心脏大血管畸形漏诊概率,结果显示P=0.70时约登指数最大为71.65,意味着若胎儿的预测概率>0.70,则该胎儿在超声诊断心脏大血管畸形时易被漏诊,临床提示应特别关注该患者检查结果,确保检查结果的准确性,降低漏诊率。该模型预测准确度为84.11%,敏感度为85.96%,特异度为85.70%,见表5。

表5 预测模型在不同概率水平下对胎儿心脏大血管畸形超声检查假阴性的预测结果

2.5 胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性预测模型评价

ROC曲线分析结果显示,训练集和验证集的曲线下面积分别为0.847(95%CI 0.812,0.879,P<0.05)、0.857(95%CI 0.832,0.891,P<0.05),胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性预测模型区分度较高,见图3。采用十字交叉试验验证预测模型的稳定性,结果显示训练集和验证集各参数均十分接近,认为胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性预测模型稳定性较高,见表6。采用Nagelkerke R2评估逻辑回归的拟合优度,Nagelkerke R2=0.627,认为胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性模型拟合优度较高,预测能力较强。

表6 十字交叉试验验证胎儿心脏大血管畸形超声诊断假阴性稳定性(%)

3a.训练集,3b.验证集。

3 讨论

产前检查是保证未来能够诞生一个健康胎儿的重要措施。超声检查是胎儿排畸的重要工具。产前超声检查一般分为4个层次,第1个层次为一般超声检查,确认胎儿生长发育是否正常;第2个层次为常规超声检查,检查胎儿的器官结构并对严重性畸形胎儿进行粗筛;第3层次为系统性超声检查,反映胎儿各个系统的结构功能是否存在异常;第4层次为针对性超声检查,在第3层次的基础上,对存疑的系统器官进一步检查确诊[7]。胎儿畸形给家庭带来的情感负担和经济负担是摧毁性的,有效预防畸形胎儿的降生是必须攻克的难题。本研究从心脏大血管畸形着手,探究降低漏诊率的关键因素,以促进临床医学的发展。

超声影像学因无创、无辐射被广泛应用于产前检查中。根据其提供的图像类型,产前超声技术简单分为二维超声、三维超声、四维超声和多普勒超声。二维超声是最基本的超声影像技术,用于评估器官的结构和位置;四维超声是三维超声技术的延伸,在三维立体图像的基础上增加第四维度时间,提供动态立体图像序列。有研究将二维超声与四维超声应用于产前胎儿发育异常筛查中,发现四维超声诊断准确度、敏感度和特异度均高于二维超声,四维超声作为超声影像学技术不断发展的产物,为产前诊断带来了曙光[8]。但也有研究表明四维超声是作为二维超声的补充存在,二维超声仍然是胎儿异常检测的金标准[9-10]。本研究将二维与四维超声技术同时应用于孕妇产前检查中,结合多普勒超声技术提供的血流频谱结果共同分析胎儿心脏大血管畸形发生风险。多普勒超声的频谱图像包括血流速度和方向等信息。肺静脉评估是先天性心脏病排查的要点,但其孔径小、低血流量的特征一直困扰医学界。有研究将多普勒超声技术应用于产前胎儿先天性心脏病诊断中,结果无误诊,多普勒超声技术的发展使评估完整的肺静脉变得可行[11-12]。

胎儿心脏大血管排畸主要关注心脏结构与功能、大血管位置与连接、血流量、颈动脉和颈静脉等。不同关注点需要选择不同切面进行观察,经过十几年的发展,标准的产科心脏筛查指南已由过去单纯的4CV扩展为如今包含流出道、3VV、3VT等多项技术的检查手段[13-14]。有研究利用3VV合并3VT进行超声扫描,成功检测到胎儿主动脉肺窗,显示主动脉与肺动脉夹角增大,无正常导管存在[15]。本研究合并使用4CV、LVOT、RVOT、3VV和3VT切面于胎儿心脏大血管畸形筛查中,结果显示5个切面合并诊断的漏诊率最低,与BAK等[4]的研究结果相符,BAK等[4]的研究证实此5个切面共同用于产前诊断中,具有最高的性价比。

血流频谱图是超声心动图检查的一种方法,可以用于评估心脏血液流动的速度和方向,血流改变时,心房压力会升高,此时血流频谱图中的参数如流速、阻力指数、A波速度和方向都会出现相应变化,临床通常根据这些信息分析胎儿是否具有心脏瓣膜功能和血管狭窄方面的缺陷[16-17]。本研究借助多普勒超声技术将胎儿心脏血流类型、速度和方向等信息以图像和数字形式具象表示,结果显示对于胎儿心脏大血管畸形筛查而言,关注频谱参数和流出道血流类型可以降低漏诊率。与正常胎儿相比,心脏大血管畸形胎儿的Tamax值更低,PLI和PVIV值更高。A波是心房在收缩期间引起的收缩性波浪,用于评估心房在收缩期肌肉收缩力和协调性。A代表心房收缩期的峰值速度,与心房收缩力强度有关;D代表心室舒张期的峰值速度,与心室舒张期的充盈压力差和充盈时间有关;S代表心室收缩期速度,与心室收缩力度有关;PLI和PVIV为阻力指数。心脏大血管畸形胎儿可能会出现心脏结构及瓣膜功能异常如主动脉狭窄、室间隔损伤等情况,这些情况都会导致血流动力学改变,造成血流参数降低,阻力指数升高。有研究证实S、D、A异常降低与心脏发育畸形有关,而且通过评价Tamax、PLI、PVIV相较于评价S、D、A确诊胎儿心脏发育畸形准确度更高[18],本研究结果与其相符。除此之外,本研究观察到正常胎儿4CV显示Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主动脉和肺动脉显示“X”形的血流、3VT显示“V”形血流、流出道叠加出现“〥”型血流的概率显著高于畸形胎儿。血流形态是心脏大血管畸形的一种表现形式,在动脉导管未闭或腹主动脉弓异常情况下,胎儿血流方向和分布均会发生异常,改变正常血流路径造成血流模式发生改变[19]。本研究结果与XIA等[20]的研究结果一致,XIA等[20]研究证实流出道“〥”型血流对胎儿心脏大血管畸形排查的敏感度较高,作为筛查指标有较好的预测价值。

心电图是一种记录心脏电活动的非侵入检查方法,通过将心脏的电信号转化为可视化的波形图,可以检测胎儿心率、评估胎儿心脏功能、识别心室肥大、提供胎儿生理状态信息[21]。本研究探究心电图监测在胎儿心脏大血管畸形排查中的重要性,与正常胎儿相比,畸形胎儿更容易出现破裂QRS波(fQRS)振幅增高、胎心不齐、fQRS时限增宽和胎心过速,而胎心早搏、ST段改变和胎心过缓情况未发现明显差异,与尚小轶等[22]得出的部分结论一致,说明仅靠心电图监测手段确诊心脏畸形证据不充分,需要配合心动图共同诊断,结果方可信。正常胎儿虽然也会发生偶然心电图异常,但一般持续时间较短,后续复测可恢复正常。然而,本研究也具有一定局限性,本研究样本均来自同一单位,不具备地区随机性,后续需要纳入不同地区和国家的样本进行深入研究。

综上所述,无心电图监测、无妊娠早期血流追踪、无血流频谱监测、非4CV+LVOT+RVOT+3VV+3VT心动图切片类型为影响胎儿心脏大血管畸形超声诊断结果假阴性的独立危险因素;4CV出现Ⅱ型血流、LVOT和RVOT主动脉及肺动脉显示“X”形血流、3VT显示“V”形血流、流出道叠加出现“〥”型血流临床特征在心脏大血管畸形胎儿中出现的概率低于正常胎儿;心脏大血管畸形胎儿的Tamax值低于正常胎儿,PLI、PVIV值高于正常胎儿;心脏大血管畸形胎儿心电图异常发生概率较正常胎儿增加。由心动图切片类型、妊娠早期血流追踪、血流频谱监测、心电图监测这4项指标构建的预测模型具有较高的区分度、稳定性和预测能力。