全身免疫炎症指数对弥漫大B细胞淋巴瘤老年患者预后的评估价值*

石倩筠, 严芝强, 聂微, 王杨, 何水, 杨芳,***

(1.贵州医科大学 医学检验学院 临床检验基础与血液学检验教研室, 贵州 贵阳 550000; 2.贵州医科大学附属医院 胃肠外科, 贵州 贵阳 550000; 3.贵州医科大学附属医院 临床检验中心 血液体液科, 贵州 贵阳 550000)

在常见的淋巴造血组织的的恶性肿瘤中,淋巴瘤可以占到全世界恶性肿瘤的3.4%[1-2],其中,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)中最常见到的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),甚至可以占到NHL每年新发病例的24%[3]。DLBCL属于侵袭性淋巴瘤,而老年人是侵袭性淋巴瘤的主要累及对象,且合并症较多及营养状况差,疾病分期常较晚,治疗难度较大[4]。近年来,尽管嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)新型靶向疗法联合化疗在DLBCL患者的治疗中取得了显著的疗效[5],但仍有40%～50%患者发展为前期难治性疾病或缓解后复发,治疗效果不理想[3]。因此,临床医师需要在初次免疫化疗前就可以精准预测患者的治疗效果,为预后很差、尤其是那些有高危因素的患者提供精准的分层治疗,以提高DLBCL患者的治愈率[6-7]。但由于受检查经济成本高、检测技术不普及等因素的影响,所以即使有含三联基元35(tripartite motif-containing35,Trim35)[8]、小RNA(microRNAs,miRNAs)[9]及中性粒细胞胞外杀菌网络(neutrophil extracellular traps,NETs)[10]等新的生物标记物的发现,临床上的应用依然受限。所以,对DLBCL老年患者来说,在临床上找到经济便捷实用性高的指标迫在眉睫。一种简便快捷又经济的新的外周血炎症指标——全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammationindex,SII)于2014 年由Hu等[11]提出,它是外周血血小板与外周血中性粒细胞计数的乘积与外周血淋巴细胞计数的的值,可充分反映患者机体免疫应答的强弱与炎症状态之间的动态平衡,且高SII已被证实与胃癌、小细胞肺癌的发生发展相关[12-13]。因此,本研究将通过分析治疗前SII水平对DLBCL老年患者3年总生存(overall survival,OS)率及无进展生存(progression-free survival,PFS)率的影响,并通过构建预测模型和内部验证分析SII在DLBCL老年患者预后的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2014年8月—2019年3月经病理学活检确诊的DLBCL老年患者,要求符合：(1)2016年的联合国世界卫生组织(World Health Organization,WHO)造血和淋巴组织肿瘤分类诊断标准;(2)年龄≥60岁;(3)首诊且未进行任何方案的放化疗;(4)有完整的住院病历记录。共纳入DLBCL老年患者91例,男性55例、女性36例,年龄60～88岁、平均(67±1)岁。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床资料 收集所有患者的病历资料,包括年龄、性别、是否吸烟、临床分期、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分、国际预后指数(international prog nostic index,IPI)分类(0～2分为低风险,3～5分为高风险)[14]及结外累及个数。患者血清采用日本的希森美康及罗氏cobas生化分析仪测定。

1.2.2治疗方法 所有患者均采用2～8周期化疗,采用以利妥昔单抗为主(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素/脂质体阿霉素、长春新碱、泼尼松等)的治疗方案。

1.2.3血生化指标检测及SII计算 抽取患者住院首日清晨空腹血2.5 mL,采用库尔特原理检测血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)水平及血小板计数(platelet count,PLT)、中性粒细胞(neutrophils,NEA)数及淋巴细胞(lymphocytes,LYM)数,根据公式SII=PLT×NEA/LYM计算SII[15]; LDH及β2-MG则根据本实验室正常范围值中的上限范围3 mg/L及245 U/L作为截断值。

1.2.4随访及评价 所有患者出院后进行随访,随访截止时间为2022年4月1日,并计算OS率和PFS率,OS的计算为任何原因死亡或最后1次随访日期为止,PFS的计算是从疾病确诊后接受治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间。

1.3 统计学分析

应用GraphPad Prism及SPSS 25.0进行作图和数据分析,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线获得SII的最佳临界值;计数资料以频数和构成比表示,组间基本资料采用χ2检验,单因素应用Kaplan-Meier法进行生存分析,生存率比较采用log-rank检验,多因素分析采用Cox回归模型;根据多因素及单因素结果,使用R-studio构建预后预测模型;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SII临界值的确定

通过ROC曲线(图1)获得最具差异性的SII临界值为582.6,约登指数最大值为0.311,所对应的灵敏度为50%,特异度为81%;曲线下的面积(area under curve,AUC)为0.651,95%CI为0.535～0.766(P=0.015)。

图1 DLBCL老年患者血清SII的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum SII in elderly patients with DLBCL

2.2 SII与生存期的关系

根据前述SII截断值将所有患者分为低SII组(<582.6,n=34)和高SII组(≥582.6,n=57),高SII组OS和PFS中位随访时间为43个月和44个月,低SII组OS和PFS中位随访时间为44个月和45个月,低SII组DLBCL老年患者的3年OS率和PFS率均高于高SII组(图2);临床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 评分≥2分、结外受累个数≥2个、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L与高SII组有关(P<0.05,表1);高SII、男性、抽烟、ECOG 评分≥2分、结外受累个数≥2个、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L则是影响老年DLBCL患者3年OS率的不良预后因素(P<0.05),SII≥582.6、抽烟、临床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 评分≥2分、结外受累个数≥2个、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L是影响老年DLBCL患者3年PFS率的不良预后因素(P<0.05,表2和表3)。排除混杂因素及结合该疾病的临床特征,将有意义的单因素纳入多因素分析中,结果显示,高SII组是影响DLBCL老年患者PFS和OS的独立预后影响因素,而高SII组患者和高水平LDH组的DLBCL老年患者是影响PFS的独立预后影响因素(表2和表3)。

表1 高SII组和低SII组DLBCL老年患者的临床特征比较[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical characteristics of the elderly patients with DLBCL between high- and low-SII groups[n(%)]

表2 DLBCL老年患者OS的单因素及多因素生存分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of OS in the elderly patients with DLBCL

表3 DLBCL老年患者PFS的单因素及多因素生存分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses of PFS in the elderly patients with DLBCL

图2 高SII组和低SII组DLBCL老年患者的OS及PFSFig.2 OS and PFS curves in elderly patients with DLBCL in high- and low-SII groups

2.3 构建Nomogram预测模型及校准图

通过单因素逻辑回归分析评估每个单因素的意义,得到影响DLBCL老年患者总生存率的独立风险因素;基于多元逻辑回归分析的结果,结合既往文献、临床特点,将IPI、性别、年龄、LDH及SII纳入到列线图中(图3),结果显示,1、3及5年的预测生存率分别为0.533、0.372及0.181,这与DLBCL的实际生存率相符。IPI≥3分、男性、年龄≥60岁及LDH>245 U/L,高SII组联合构建的预测模型具有统计学意义(P<0.05)。1、3及5年的预测OS基本与校准图(图4)对角线重合,提示构建的预测模型在临床诊断中的准确性较好。

注：●表示影响生存率的组别,↓表示预测生存率的一致性指数,*表示单因素和多因素分析中P<0.05。

图4 DLBCL老年患者OS预测值的校准曲线Fig.4 Calibration curve for OS prediction in elderly DLBCL patients

3 讨论

DLBCL是最常见的NHL的亚型,是来源于B细胞的恶性肿瘤,但由于个体差异及该疾病在分子机制和组织及细胞遗传学上的差异,导致不同的患者临床表现不同,且对治疗的反应也不尽相同,最终预后也存在很大差异[16-17]。所以,依据外周血得到的简单便捷且精准的预后标志物对于临床上DLBCL老年患者的精准治疗有着重要的临床意义,并且可以通过预测模型来提高临床的实际应用。

近年来的国内外研究表明,炎症与癌症的发生、发展有关,而SII则是外周血血小板与淋巴细胞百分数的乘积与中性粒细胞百分数的比值得出的外周血炎症标志物[18]。越来越多的证据表明,在肿瘤的炎症微环境里,中性粒细胞在肿瘤免疫监测、扩散、转移及免疫防御中发挥着关键作用[19-22]。淋巴细胞是由淋巴器官产生一种的白细胞,淋巴器官根据其发生和功能的差异,可分为中枢淋巴器官和周围淋巴器官两类,前者包括胸腺、腔上囊等(无需抗原刺激即可不断增殖淋巴细胞,成熟后将其转送至周围淋巴器官),后者包括脾、淋巴结等。成熟淋巴细胞需依赖抗原刺激而分化增殖,继而发挥其免疫功能,而导致高SII的重要因素则是淋巴细胞的减少,因此该值可指示淋巴细胞对肿瘤反应的类型和程度[23]。血源性淋巴细胞水平低可反映肿瘤淋巴细胞反应的减弱或缺失,说明机体免疫功能低下,且已有相关研究证实淋巴细胞与DLBCL等多种肿瘤的疗效及预后有关[24]。血小板是成熟的骨髓巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质,有研究证实,血小板被激活后可释放促生长物质,从而加速肿瘤细胞生长和血管生成,进一步促进肿瘤细胞的转移扩散,反之肿瘤也可促进血小板生成[25]。Biswas等[26]研究表明,高SII非小细胞肺癌患者的OS明显较差,且无病生存期(disease free survival,DFS)/PFS具有高度的异质性;与NLR和PLR相比,SII在非小细胞肺癌中具有更值得关注的临床预后价值。此外,胃癌相关研究结果也显示,高SII被证实与大肿瘤大小、浆膜浸润、淋巴结转移以及更晚的临床分期显著相关,且低SII与更好的临床预后相关,且可以作为独立的预后预测因子,为患者分期及制定更好的治疗方案[27]。同样,也有研究显示,SII是子宫内膜癌患者术后的独立预后因素,高SII会导致预后不良[28]。然而,SII在血液肿瘤中老年患者的研究极少。

本研究中,高SII、男性、抽烟、临床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 评分≥2分、结外病变个数≥2个,LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L是影响患者预后不良的危险因素(P<0.05);低SII组老年患者3年PFS率及OS率均高于高SII组(P<0.05),高SII组则是影响DLBCL老年患者3年OS及PFS的独立不良预后的危险因素。此研究与Biswas等[26]的上述研究结果相一致,说明炎症确实会导致炎症细胞中性粒细胞及巨核细胞产生的血小板增多,但会导致机体的淋巴细胞减少。血小板与炎症因子相互作用,导致肿瘤的发生,淋巴细胞减少,则精准地破坏癌细胞的增殖;中性粒细胞可以抑制T淋巴细胞对肿瘤的反应,并在促进肿瘤生长和增殖中发挥重要作用[19-22]。虽然高SII导致疾病进展及预后不良的机制还有待明确,但在DLBCL老年患者中,SII可以作为独立的预后预测因子来预测患者的预后。已有研究证实,多指标联合构建的预后预测模型相对单一的临床指标的临床意义更大,如Awan等[29]研究中以接受喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC)放化疗的患者构建的预后预测模型比既往已有的评估系统更具临床指导意义,Song等[30]针对滑膜肉瘤(synovival scarcoma,SS)患者总生存率构建的预后预测模型比既往分期系统准确性更高。本研究根据SII构建的预测模型也比根据单一指标预测DLBCL老年患者的预后更加精准。

综上所述,初诊时高SII水平是影响DLBCL老年患者疾病进展及总生存的独立预后影响因素,且LDH是DLBCL老年患者3年PFS的独立预后影响因素,LDH水平异常升高且超出正常范围可能提示患者的预后和疗效较差;将SII联合相关指标构建预后预测模型,比单个指标更能预测患者的预后,且可以实现更精准的风险分层,实现精准治疗,但SII的截断值会随着纳入研究人群的不同而呈现多样性。本研究的群体全部为年龄≥60岁的老人,且病例数有限,随访时间不够长,存在一定的局限性,所以需要增大样本量或者进行证据分级更高和更大规模的多中心研究来验证SII在DLBCL老年患者中的临床价值。