替比夫定与替诺福韦酯应用于乙型肝炎病毒感染免疫耐受期孕妇阻断治疗中的效果

刘 珺 吴 婕

乙型肝炎病毒（HBV）感染可分为4 个阶段，即：1）免疫耐受期：患者HBV 载量高，乙肝病毒免疫指标呈“大三阳”状态，但肝功能指标水平均正常且未出现肝脏坏死症状，仅有一定炎症反应。2）免疫清除期：感染一段时间后，机体免疫系统识别HBV 并进行清除，因机体免疫能力不同，免疫能力强的患者可清除HBV，而免疫能力弱的患者不能完全清除HBV，机体携带残余病毒成为慢性乙肝患者。此时患者乙肝病毒的脱氧核糖（HBV-DNA）载量处于相对较高水平，丙氨酸转氨酶（ALT）水平逐渐升高并伴随出现肝脏坏死或纤维化症状。3）低复制期：乙肝病毒免疫指标多呈“小三阳”状态，难以检测出HBV-DNA，ALT 水平恢复正常，肝脏无炎症反应或仅有轻微炎症。4）再活动期：此阶段患者HBV-DNA水平升高，ALT 水平反复异常，并有较高概率发展为肝硬化或肝癌[1]。母婴传播是HBV 感染主要传播方式之一，HBV 免疫耐受期孕妇肝脏虽并无明显坏死，但HBV 载量通常较高，易造成HBV 母婴传播[2]。有研究表明HBV 感染孕妇若妊娠期间不采取治疗措施，分娩婴儿感染HBV 概率可达80%以上，即使对婴儿及时接种乙肝疫苗进行预防，仍然有5%无效的风险[3]。替比夫定与替诺福韦酯是治疗乙型病毒性肝炎的核苷酸类药物，并且同属于妊娠B 级药物[4]，适合应用于HBV 感染免疫耐受期孕妇的阻断治疗，但既往临床较少有关两者的对比研究。本研究就替比夫定与替诺福韦酯在HBV 感染免疫耐受期孕妇阻断治疗中的应用效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年5 月至2021 年10 月云南省第一人民医院（昆明理工大学附属医院）收治的104 例感染HBV 孕妇作为研究对象，采用单双号法随机分为替比夫定组和替诺福韦酯组，各52 例。替比夫定组年龄23～35 岁，平均（29.26±2.23）岁，孕期23～31 周，平均（27.21±1.65）周；替诺福韦酯组年龄22～36 岁，平均（28.84±3.14）岁，孕期24～30 周，平均（27.13±1.18）周。两组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）乙肝表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）呈阳性；2）HBV-DNA 在1.0×106IU/ml 及以上，ALT 水平在19 U/L 以下；3）签署了知情同意书。排除标准：1）合并甲型肝炎或其他肝炎病毒感染；2）胎儿数量＞1 个；3）近期应用过抗HBV 药物；4）存在流产既往史；5）对本研究药物过敏。

1.2 治疗方法

收集患者除清晨第一次尿液以外的24 h 尿液，记录尿量后抽取血液样品，使用酶检测法进行检测,并根据肌酐清除率给予不同的用药剂量[5]。对替比夫定组给予替比夫定片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格：600 mg×7 片）口服，对于肌酐清除率≥50 ml/min 的患者，使用剂量为600 mg/次，1 次/d；30～49 ml/min 的患者，使用剂量为600 mg/次，每2 天1 次；＜30 ml 的患者，使用剂量为600 mg/次，每3 天1 次，均持续服药治疗至分娩结束。替诺福韦酯组给予替诺福韦酯片（成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436，规格：300 mg×30 片）口服，300 mg/次，1 次/d，持续服药治疗至分娩结束。两组新生儿出生后，需在24 h 内完成100 IU 乙肝免疫球蛋白注射，并于出生后24 h、1 个月及6 个月分别注射10 mg 乙肝疫苗。

1.3 观察指标

1）采集新生儿出生后7 个月肘静脉血3 ml，使用酶联免疫吸附试验法检测HBsAg、HBeAg 情况，判断并记录新生儿HBV 感染情况。2）于治疗前后分别采集患者清晨空腹静脉血5 ml，离心处理后取上层清液，使用自动生化分析仪及配套检测试剂检测患者血清白蛋白（ALB）、ALT、总胆红素（TBIL）及天冬氨酸转氨酶（AST）水平。ALB 正常值为35～51 g/L，ALT 正常值为0～40 U/L，TBIL 正常值为1.7～17.1 μmol/L，AST 正常值为0～40 U/L[6]。3）于治疗前后分别采集患者清晨空腹静脉血5 ml，离心处理后取上层清液，使用荧光定量测定法检测HBV-DNA 水平。4）记录两组新生儿出生时和月龄12 个月时生长发育情况，包括体重及身长。5）观察两组治疗期间不良反应发生情况，包括皮肤红肿瘙痒以及新生儿畸形等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿HBV 感染情况

出生后7 个月时替诺福韦酯组新生儿HBsAg、HBeAg 检测结果阳性率低于替比夫定组，母婴传播阻断率高于替比夫定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组新生儿HBV 感染情况比较[例(%)]

2.2 肝功能指标

治疗后两组孕妇ALB 水平较治疗前均升高，且替诺福韦酯组ALB 水平较替比夫定组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组孕妇TBIL、ALT、AST 水平均降低，且替诺福韦酯组较替比夫定组下降更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组孕妇肝功能指标比较(±s)

表2 两组孕妇肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与替比夫定组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 ALB(g/L) TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L)替比夫定组 52治疗前 39.24±5.93 35.13±3.12 57.27±6.24 44.07±5.76治疗后 42.19±6.11a 17.66±1.13a 38.26±6.31a 37.18±6.13a替诺福韦酯组 52治疗前 37.56±6.11 35.94±2.38 55.43±6.12 43.14±5.35治疗后 45.65±5.44ab 15.23±2.14ab 35.68±5.79ab 33.25±5.68ab

2.3 HBV-DNA 水平

治疗后两组孕妇HBV-DNA 水平较治疗前均降低，且替诺福韦酯组低于替比夫定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组孕妇HBV-DNA 水平比较(×106 IU/ml,±s)

表3 两组孕妇HBV-DNA 水平比较(×106 IU/ml,±s)

组别 例数治疗前 治疗后 t 值 P 值替比夫定组 52 7.65±0.56 3.92±0.42 38.425 ＜0.001替诺福韦酯组 52 7.63±0.58 3.75±0.38 40.559 ＜0.001 t 值 0.179 2.164 P 值 0.858 0.032

2.4 新生儿生长发育情况

月龄12 个月时，两组新生儿体重、身长均较出生时增加（P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组新生儿生长发育情况比较(±s)

表4 两组新生儿生长发育情况比较(±s)

体重(g) 身长(cm)组别 例数出生时 月龄12 个月出生时 月龄12 个月替比夫定组 52 3 165.72±457.49 9 452.65±438.44 50.78±1.42 77.65±3.48替诺福韦酯组 52 3 142.03±453.14 9 325.44±438.73 50.26±1.53 78.83±3.45 t 值 0.265 1.479 1.796 1.736 P 值 0.791 0.142 0.075 0.086

2.5 不良反应情况

治疗期间替诺福韦酯组发生皮肤红肿瘙痒4 例（7.69%），替比夫定组发生皮肤红肿瘙痒3 例（5.77%），两组均未发生新生儿畸形，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.153，P=0.696）。

3 讨论

有报道指出，我国育龄期女性中8%为HBV 感染者[7]，有效阻断HBV 母婴传播途径可以极大程度保护新生儿。目前，临床主要采用免疫调节剂与抗病毒药物对免疫耐受期孕妇进行阻断治疗，应用此类药物一方面可降低母体HBV-DNA 水平，减少新生儿感染风险；另一方面，通过药物治疗调动母体免疫系统清除HBV，并改善孕妇肝功能，利于继续妊娠[8]。

本研究结果显示，两组患者HBV-DNA 水平较治疗前均显著减少，提示两种药物均可有效抑制HBV-DNA 合成。替比夫定为一种新型的天然胸腺嘧啶脱氧核苷自然L-对映体，经过细胞激酶磷酸化后成为具备活性的替比夫定-5’-三磷酸盐，该物质可通过与HBV-DNA 聚合酶进行底物竞争抑制其活性，终止HBV 合成DNA 链。有研究表明HBV 在体内繁殖需合成两条DNA 链，而替比夫定对于第二条DNA链合成的抑制作用更强[9]。替比夫定在体内的半衰期为14 h，其药代动力学不受饮食影响，安全性较高。替诺福韦酯是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过细胞激酶转化为具备活性的替诺福韦二磷酸，该物质可竞争5’-三磷酸脱氧腺苷酸，代替其进入病毒DNA 链参与DNA 合成，由于该物质结构中缺少3’-OH 基团，可致DNA 合成受阻无法延长，阻断HBV-DNA 复制[10]。该药物体内半衰期为10～50 h，经肾脏代谢清除，几乎无肾毒性[11]，安全性较高。本研究结果显示，治疗后替诺福韦酯组HBV-DNA 水平明显低于替比夫定组，原因可能为替诺福韦酯作用于HBV- DNA 合成全过程，替比夫定仅对第二条DNA合成链抑制作用较强，抑制作用弱于替诺福韦酯。

本研究中，替诺福韦酯组母婴传播阻断率为100%，替比夫定组为88.46%，提示两种药物均能有效阻断HBV 母婴传播。而替诺福韦酯组效果明显优于替比夫定组，分析其原因认为，替比夫定服用后有一定耐药发生风险，其发生率与使用时间、剂量及病毒载量水平等密切相关，部分患者可能因出现耐药性而导致疗效获益较少，而替诺福韦酯的耐药率仅与耐药基因表达相关，这可能是导致替诺福韦酯组治疗效果更理想的原因。结合上述论证，替诺福韦酯降低孕妇体内HBV-DNA 水平效果较替比夫定更好，能将孕妇体内HBV-DNA 水平控制在更低水平。有研究表明母亲妊娠期间HBV-DNA 载量越高，胎儿于宫内感染HBV 的风险也随之升高[12]。若通过药物治疗在孕期有效抑制母体HBV 的复制，降低外周血HBV-DNA 水平，可以对HBV 母婴传播进行阻断，降低新生儿感染风险。研究中替诺福韦酯较替比夫定降低HBV-DNA 载量效果更强，故其母婴传播阻断率更高，治疗效果优于替比夫定。

TBIL、ALT、AST、ALB 水平是反映患者肝脏受损程度的指标，当TBIL、ALT、AST 水平升高，ALB 水平降低，提示肝脏负荷增大，肝脏有受损情况出现。有报道称HBV 并不会直接引起肝脏炎症，而是由于机体通过免疫应答清除HBV 过度造成炎症反应[13]。本研究结果显示，治疗后两组患者ALB 水平均明显升高，TBIL、ALT、AST 水平均明显下降，提示两种药物均可通过抑制HBV-DNA 合成，减少免疫应答引起的肝脏炎症。其中治疗后替诺福韦酯组ALB 水平明显高于替比夫定组，TBIL、ALT、AST水平明显低于替比夫定组，提示替诺福韦酯改善患者肝功能效果强于替比夫定，结合上述论述，替诺福韦酯抑制HBV-DNA 合成效果更强，机体对HBV免疫应答减弱，可减少肝脏损伤。有报道指出替诺福韦酯可控制炎症造成肝组织损伤，延缓肝纤维化，一定程度改善患者肝功能[14]。

研究中于孕晚期使用药物治疗，此时胎儿基本发育完成，使用药物造成胎儿畸形的风险较低，结果显示两组均未发生严重不良反应，且新生儿生长发育情况均正常，证明两种用药方案安全性较高。

综上所述，替诺福韦酯较替比夫定降低病毒载量效果更好，阻断母婴传播成功率更高，对孕妇肝脏保护能力更强，治疗效果优于替比夫定，因此建议临床首选采用替诺福韦酯进行阻断治疗，降低新生儿HBV 感染风险。