贝米肝素钠治疗骨科大手术后静脉血栓栓塞症的药物经济学评价

申 斗 徐 鹏 于 淼 付海天 刘跃华 杨燕绥*

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是一种由环境暴露和遗传风险相互作用引起的多因素疾病，指血液在静脉内不正常的凝结，使血管完全或不完全阻塞[1]，包括两种类型：深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism, PE）。骨科手术患者是VTE 的高发人群[1]，VTE 可严重影响生命质量，是住院患者的重要致死原因，因此及早对疾病进行预防具有重要意义。低分子量肝素是预防VTE 的药物之一，主要采用皮下注射的方式，可显著降低骨科大手术后患者DVT 与PE 的发生率，且不增加大出血发生风险[2]。贝米肝素钠注射液是第二代低分子量肝素，于1998 年在欧洲上市，2014 年在国内上市，其在中国骨科手术患者治疗中的经济学价值尚不明确。本研究就贝米肝素钠预防骨科大手术后VTE 的成本-效果进行分析，以指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 模型设计

本研究以骨科大手术（即人工全髋关节置换、人工全膝关节置换或髋部骨折手术患者）为目标人群，以中国卫生体系为研究视角，对比贝米肝素钠和依诺肝素钠预防VTE 的成本-效用。模型采用长期模拟，时间跨度为15 年，模型循环周期为1 个月。根据《中国药物经济学指南》[3]，设定年贴现率为5%，采用中国2022 年1 倍人均GDP（85 698 元）、作为意愿支付阈值[4]。

在TreeAge 软件内构建模型，使用决策树和Markov 模型，全面评估不同低分子量肝素预防VTE的长期成本和健康产出。构建决策树捕获患者预防阶段的事件，Markov 模型考虑后续的健康状态和长期结果。预防阶段患者可能会经历以下情况：VTE、预防引起的出血、肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）、死亡或无事件。其中，VTE 分为PE 和DVT，出血事件分为大出血和小出血。Markov 模型吸收了决策树模型末端各种状态：其中，无事件、出血和HIT 均进入Markov “健康”状态，VTE 则进入“VTE 治疗”状态。健康状态的患者可能保持原状态或发生VTE；VTE 治疗状态的患者可能转为治愈或发生出血事件，出血分为大出血和非大出血，其中大出血又分为颅内出血和非颅内出血；已治愈的VTE 可能会再次复发VTE、转入血栓后综合征（post-thrombotic syndrome, PTS）或进入慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH）状态；进入PTS 和CTEPH 状态的患者会长期停留在该状态，所有状态均可发生死亡。此外，模型仅考虑有症状的VTE，因为无症状的VTE 在正常的临床实践中通常不会被治疗。模型结构见图1～2。

图1 决策树模型

图2 Markov 模型

1.2 临床参数

在预防阶段，贝米肝素钠应用于骨科大手术人群的血栓事件以及其他不良事件发生率数据来源于一项大型前瞻性、多中心的观察性研究[5]。依诺肝素钠对比贝米肝素钠临床事件的发生率来源于一项Meta 分析[6]，由于缺乏小出血和HIT 数据，因此假设依诺肝素钠的发生率与贝米肝素钠一致。此外，研究[6]显示贝米肝素钠与依诺肝素钠预防VTE 时患者死亡率无显著性差异，因此假设其与贝米肝素钠一致。

进入Markov 模型后，发生VTE 患者需要进行治疗，低分子量肝素与维生素K 拮抗剂（华法林）联合治疗是目前的标准治疗之一[7]，因此假设两组的VTE 患者均采用依诺肝素钠+华法林进行抗凝治疗。治疗后，VTE 患者进入治愈、复发、出血、PTS 状态的概率，以及不同状态的死亡率数据来源于一项2020 年发表的成本-效用分析[2]，而治愈的VTE 患者转入CTEPH 的概率数据来源于一项2017 年发表的成本-效用分析[3]。此外，自然死亡率来源于WHO公布的中国人群生命表[4]。临床参数见表1。

表1 临床参数及数据来源(%)

1.3 成本参数

本研究从我国卫生体系视角出发，成本主要包括预防相关的药物费用、住院费用以及不同健康状态的治疗费用。考虑到贝米肝素钠未来会进行医保谈判，假设其价格比当前中标价格降低49%。依诺肝素钠则采用原研药物克赛（赛诺菲）的中标价格，数据来源于药智网[11]。骨科大手术患者预防用药的时间以及日均住院费用均来源于多家医院的调研数据（包括17 个省/直辖市/自治区50 家医院53 份问卷）。药品用量数据见表2。

表2 预防阶段药品成本参数及数据来源

在预防阶段，贝米肝素钠和依诺肝素钠组患者住院天数和费用存在差异，数据来源于国内多家医院调研（包括河北省、湖北省和上海市的10 家医院15 份问卷）。根据调研结果，模型进行以下设置：1）贝米肝素钠组中50%的患者是术后6 h 用药，依诺肝素钠组50%的患者是术前12 h 用药；2）贝米肝素钠术后6 h 使用比依诺肝素钠术前12 h 使用的患者减少1 d 住院费用；3）贝米肝素钠和依诺肝素钠组剩余50%的患者住院费用无差异；4）住院费用方面，模型仅考虑依诺肝素钠组和贝米肝素钠组的相差部分。

在发生的临床事件成本方面，主要来源于国内发表的两项成本-效用分析研究[5-6]，将文献[12-13]中的成本参数折算到2022 年的金额，根据中国消费者价格指数[14]。此外，临床研究均显示贝米肝素钠导致的HIT 发生率较低，多为轻中度，且无需停止治疗，因此HIT 相关的成本未纳入分析。临床事件相关成本见表3。

表3 临床事件成本参数及数据来源

1.4 效用参数

本研究于公开发表的文献中搜索最接近的健康状态效用值数据。中国人群常模值为0.929（95%CI0.917～0.941），该常模值根据欧洲五维健康量表（EQ-5D）评分确定[15]。该值被用作计算每种健康状态效用的依据。DVT、PE 状态以及大出血（颅内出血和非颅内出血）的效用值来源于2004 年的一项研究[16]。CTEPH 的效用值来源于2008 年的一项研究[17]。此外，未检索到非大出血和PTS 状态的效用值，因此假设其与常模值一致。各健康状态效用值参数见表4。

表4 各健康状态效用值参数

2 结果

2.1 基础分析结果

从健康产出上看，进入模型15 年后，相比依诺肝素钠，贝米肝素钠组总体QALYs 延长0.004 年。从经济上看，贝米肝素钠组的15 年总成本为45 047元，依诺肝素钠组的15 年总成本为47 226 元。贝米肝素钠组相比于依诺肝素钠组15 年总成本低2 179元，QALYs 高0.000 4，具有绝对的经济学优势。见表5。

表5 贝米肝素钠对比依诺肝素钠基础分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析 进行单因素敏感性分析的参数包括主要临床参数（如VTE 复发率、大出血的概率以及PE 事件的死亡率等）、依诺肝素钠相比于贝米肝素钠临床疗效的RR值、各临床事件的成本参数以及不同健康状态下的效用值。

由图3 可知，依诺肝素钠对比贝米肝素钠VTE发生率的RR值和依诺肝素钠对比贝米肝素钠PE 发生率的RR值是对结果影响最大的因素，其次为PE的死亡率、常规人群的效用值、VTE 复发的概率，其他参数对结果的影响均较小。所有参数在取值范围内变动时，ICER 值均为负数，表明贝米肝素钠相比于依诺肝素始终是具有绝对优势的方案。

图3 贝米肝素钠对比依诺肝素钠单因素敏感性分析旋风图

2.2.2 概率敏感性分析 增量成本-效果比散点图显示，大部分散点位于阈值线下方，表明在绝大多数情况下贝米肝素钠相比于依诺肝素钠具有成本-效果。见图4。成本-效果可接受曲线显示，当意愿支付阈值等于1 倍人均GDP 时，即85 698 元时，贝米肝素钠相比于依诺肝素钠具有成本-效果的概率为98.8%。见图5。

图4 贝米肝素钠对比依诺肝素钠增量成本-效果比散点图

图5 贝米肝素钠对比依诺肝素钠具有成本-效果的概率

3 讨论

本研究参考加拿大药品和卫生技术局针对低分子量肝素的经济学评价模型，结合中国患者的费用数据、资源利用情况和治疗结果，评估了贝米肝素钠对比依诺肝素钠预防骨科大手术后VTE 的成本与效用。结果显示，与依诺肝素相比，贝米肝素钠具有绝对优势。采用贝米肝素钠治疗后的临床事件（如PE、VTE）的成本低于依诺肝素，且预防期间住院费用更低，因此节省的成本可以抵消其额外增加的药品成本。在对模型中输入的各参数进行敏感性分析后，结果显示当意愿支付阈值等于1 倍人均GDP时，贝米肝素钠相比于依诺肝素钠具有成本-效果的概率为98.8%。

然而，分析也存在一些局限性。由于数据可获得的局限性，成本只测算了药品费用和临床事件（包括血栓事件和不良事件）的费用，未测算在预防阶段的检查费、化验费等。此外，研究中不良反应发生率根据临床文献提供的数据估算得到，还需参考临床实际情况。基于临床文献的质量、方法学、临床的异质性等因素对结果的可信度影响较大，可能会对最终的评价结果产生影响。