儿童难治性肺炎支原体肺炎的危险因素及预测价值分析

杨海军

肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)通常被认为是一种病情较轻且部分患儿可呈自限性的疾病［1］, 但近年来RMPP 比例增多, 各个年龄段均可出现［2,3］。其临床特点可表现为病程长、肺部病变进展快、治疗效果差、多种肺外并发症等, 若早期不及时治疗甚至可能危及生命。因此, 预测RMPP 的危险因素, 做到早识别、早干预, 尤为必要。本文回顾性分析162 例MPP 儿童的临床资料及常见炎性指标、影像资料, 总结RMPP 临床特征, 探讨其独立危险因素及其预测价值, 提高临床医生对RMPP 的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1～12 月在本院儿科住院的162 例MPP 患儿作为研究对象。诊断标准：依据中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的儿童支原体肺炎诊治专家共识［4］。排除标准：①先天或继发免疫缺陷者；②合并有其他病原体感染者；③反复呼吸道感染或有肺部基础疾病者；④慢性心血管疾病、肝肾疾病、结缔组织病等；⑤入院前曾使用糖皮质激素者；⑥临床资料不全者。其中将44 例RMPP 患儿作为RMPP组, RMPP 组患儿均经过大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d 以上, 临床症状加重, 持续发热, 肺部影像加重者, 诊断为RMPP［4,5］；其余118 例普通支原体肺炎(general mycoplasma pneumoniae pneumonia, GMPP)患儿作为GMPP 组。

1.2 方法 回顾性分析患儿临床资料, 包括年龄、性别、发热持续时间、咳嗽持续时间、肺外表现、胸部影像学资料及血清学指标。所有患儿入院时均完善血常规、肺炎支原体(MP)抗体、CRP、PCT、LDH 等检测及胸部影像学检查。MP 抗体检测：采用明胶颗粒凝集法, 检测MP 的免疫球蛋白(Ig)M、IgG 抗体, 单次MP-IgG 抗体滴度≥1∶160 或恢复期与急性期抗体滴度呈4 倍及以上升高或降低者为阳性。影像学表现多样, 包括双侧肺纹理增多、增粗、模糊；斑点/斑片状渗出；肺内高密度实变影、胸腔积液。患儿住院期间,还评估了肺外表现情况(涉及消化、心血管、神经系统及皮肤改变等)。

1.3 观察指标 比较两组患儿临床资料, 并分析RMPP 的危险因素及ROC 曲线。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。应用二元Logistic 回归检验RMPP 的危险因素。应用ROC 进行RMPP 的预测价值分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较 RMPP 组患儿年龄(5.73±2.96)岁大于GMPP 组的(4.56±2.07)岁, 发热持续时间(7.16±1.77)d 长于GMPP 组的(3.55±2.23)d,肺外表现占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像学表现肺内高密度实变影以及胸腔积液占比54.55%均高于GMPP 组的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。两组患儿性别、咳嗽持续时间、白细胞计数水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿临床资料比较［ ±s, n(%)］

表1 两组患儿临床资料比较［ ±s, n(%)］

注：与GMPP 组比较, aP<0.05

指标 分类 GMPP 组(n=118) RMPP 组(n=44) t/χ2 P年龄(岁) 4.56±2.07 5.73±2.96a -2.827 0.005性别 男 56(47.46) 21(47.73) 0.001 0.976女62(52.54) 23(52.27)发热持续时间(d) 3.55±2.23 7.16±1.77a -9.657 0.000咳嗽持续时间(d) 5.13±3.12 5.39±2.59 -0.493 0.623肺外表现 20(16.95) 19(43.18)a 12.066 0.001白细胞计数(×109/L) 6.93±3.26 6.95±2.87 -0.036 0.971 CRP(mg/L) 8.25±3.18 37.37±10.21a -27.704 0.000 PCT(ng/ml) 0.11±0.10 0.23±0.16a -5.702 0.000 LDH(U/L) 283.34±67.58 444.84±138.67a -9.912 0.000肺部影像学表现 肺内高密度实变影以及胸腔积液 12(10.17) 24(54.55)a 36.515 0.000其他表现 106(89.83) 20(45.45)

2.2 RMPP 的危险因素分析 将是否发展为RMPP 作为二分类因变量(发生=1, 未发生=0), 经过Logistic 回归分析, 年龄大、发热持续时间长、LDH 水平高均为RMPP 的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 RMPP 的危险因素分析

2.3 RMPP 的ROC 曲线分析 年龄、发热持续时间、LDH 对RMPP 诊断的ROC 曲线分析显示, 其中LDH 的AUC 最大, 为0.948, 临界值为312 U/L(敏感性为0.977, 特异性为0.805)；其次是发热持续时间, AUC为0.900, 临界值为5.50 d(敏感性为0.932, 特异性为0.780)；年龄AUC 为0.617, 临界值为4.50 岁(敏感性为0.682, 特异性为0.576)。见表3, 图1。

图1 年龄、发热持续时间、LDH 对RMPP 诊断的ROC 曲线

表3 RMPP 的ROC 曲线分析

3 讨论

MP 是儿童社区获得性肺炎的主要病原体［6］, 全年均可发生, 北方以秋冬季高发［7］, 本研究中秋冬季占比达67.90%(110/162), 发病年龄以学龄前及学龄期为主［8］。MP 是一种缺乏细胞壁的原核微生物, 它对作用于细胞壁的β-内酰胺类药物及所有抗菌药物具有抗性。大环内酯类抗生素与MP 的特定核糖体靶标结合, 阻断转肽酶的作用, 干扰mRNA 的移位, 从而选择性地抑制MP 蛋白的合成, 是治疗MPP 的首选抗菌药物。肺炎支原体能够通过空气传播, 是一种高致病性呼吸道感染源。虽然MP 感染通常为轻症, 随着近年来大环内酯类抗生素的广泛应用, MP 耐药率逐年上升,难治性病例比例呈上升趋势, 加之病情早期缺乏特异性和敏感度高的监测指标、病情进展迅速等, 影像学表现复杂多样, 实验室检查敏感性差等问题［9］, 给临床医生提出了新的挑战, 因此, 有必要通过比较RMPP和GMPP 患儿临床特点、疾病早期血清学炎性指标、影像资料等, 来探究RMPP 发生的影响因素及预测价值。

RMPP 发病机制目前不十分明确, 其中免疫功能紊乱在难治性的发病过程中占主导作用［10］。当机体受病毒或细菌感染后, 炎症的形成、发展与机体内促炎症因子与抗炎因子之间平衡性密切相关, 若其平衡性失调, 促进细胞因子释放、免疫反应扩增, 则易加剧炎症反应, 促使病情发展［11］。年长患儿由于免疫系统相对成熟、免疫应答过强, 因此更容易进展为RMPP。同时免疫紊乱引发机体过度炎症反应, 产生大量致热源, 引发机体出现热程长、合并肺外表现增多的症状。本研究中RMPP 组患儿年龄(5.73±2.96)岁大于GMPP 组的(4.56±2.07)岁, 发热持续时间(7.16±1.77)d长于GMPP 组的(3.55±2.23)d, 肺外表现占比43.18%、CRP(37.37±10.21)mg/L、PCT(0.23±0.16)ng/ml、LDH(444.84±138.67)U/L、影像学表现肺内高密度实变影以及胸腔积液占比54.55%均高于GMPP 组的16.95%、(8.25±3.18)mg/L、(0.11±0.10)ng/ml、(283.34±67.58)U/L、10.17%(P<0.05)。发 生 肺 外 表 现 者19 例(43.18%), 其中包括胃肠道反应8 例、肝脏受累4 例、皮疹3 例、心肌受累3 例、抽搐1 例。进一步研究发现年龄、发热持续时间是发展为RMPP 的危险因素,与文献报道［11,12］相一致。RMPP 患儿多表现为持续发热, 主要是与感染引发机体过度炎症反应, 强烈免疫应答产生大量致热源有关。发热持续时间长, 说明患儿机体长时间处于免疫功能紊乱、炎症反应活动剧烈的状态, 机体重要器官受损, 并且长时间的免疫功能紊乱可导致机体对病原菌的清除功能降低, 从而使患儿病情加重, 引起RMPP 的发生［13］。ROC 曲线评价当年龄>4.5 岁、发热持续时间>5.5 d 时, 诊断RMPP 的可能性较大。有报道显示年龄≥3 岁、高热持续时间≥10 d 是RMPP 的独立危险因素［6,14］。提示RMPP 的发病年龄有所提前, 因此临床上对于不同年龄段持续发热的患儿均应当引起高度重视, 并且要密切关注肺外的表现。

研究表明, 过度炎症反应对判断MPP 感染有提示作用［11,15-17］。CRP、PCT 是临床监测感染严重程度的常规生物标志物, 在炎症条件下可迅速增加［8］。CRP是一种经典的急性时相蛋白, 能激活补体并提升吞噬细胞的吞噬功能, 在炎症反应时发挥调节作用, 在机体发生感染早期出现。CRP 在组织受到损伤、炎症、感染或组织破坏时, 肝细胞会紧急合成CRP, 血清CRP水平对判断病情有提示作用。PCT 为降钙素的前肽物质, 感染时可在体内快速生成, 且不易被降解［11］。Wen 等［18］研究显示发现RMPP 患儿的CRP、PCT 水平均显著升高, CRP>43 mg/L 时在预测RMPP 上效能较高, 而PCT 并不是其独立的危险因素。本研究与上述文献报道相符, 提示RMPP 患儿存在强烈的炎症反应。但在多因素分析时发现CRP、PCT 与病情程度并无相关性。有学者提出［19］可以用CRP/PCT 比值来预测支原体感染, 可以获得较高的敏感性和特异性, 为临床研究提供了一个新的方向。过度炎性反应引发机体强烈免疫应答, 在影像学上常表现为肺内高密度实变影以及胸腔积液, 损伤范围更广、程度更深［20］。其病理过程可能为肺部感染和全身炎症反应导致肺泡及胸膜周围毛细血管通透性增加, 小分子蛋白通过肺泡毛细血管壁渗入并感染肺组织, 渗出的蛋白水肿液通过肺泡迅速扩散, 形成肺实变, 大量的肺实变累及胸膜并发大量的炎性胸腔渗出液［21］。本研究进一步分析发现影像学严重程度并不是发展为RMPP 的危险因素, 这与既往同类研究不一致［12,22,23］, 考虑可能与病例数、影像资料采集时间等有关。但本研究给临床医生的提示是当患儿胸部影像学出现致密的肺实变、胸腔积液,要密切关注其病情变化与疾病转归。

LDH 作为一种非特异性炎症指标, 可用以监测炎症过程中的组织损伤, 可预测入院患儿RMPP 的发生,其界值分别为350 U/L、417 U/L［24,25］。Xu 等［26］研究发现≤2 岁儿童LDH 阈值为400 U/L 时, 诊断敏感性为52.63%, 特异性为54.84%, 而2 岁以上儿童其阈值为335 U/L, 诊断敏感性为69.92%, 特异性为51.55%。Inamura 等［27］认为血清LDH 水平可以作为判定哪些患儿适合应用糖皮质激素的参数, 当血清LDH 水平达到410 U/L 时, 是考虑开始应用糖皮质激素的合适标准。本研究中RMPP 组血清LDH 水平明显高于GMPP组, 说明RMPP 患儿的脏器损害较普通患儿严重, 同时发现当LDH 达到312 U/L 时, 需要高度警惕发展为RMPP 的可能性, 此时敏感性为0.977, 特异性为0.805。

综上所述, RMPP 临床特征多表现为发热持续时间长、肺部病变重、合并其他脏器损伤、炎性指标高等。发病年龄大、发热持续时间长、LDH 水平高可作为预测发展为RMPP 的指标。为了提高预测价值, 临床上可以考虑多种因素相结合。但如要将上述结论更好地应用于临床, 尚需大样本、多中心来验证。