系统性红斑狼疮患者非糖皮质激素相关骨代谢异常的研究进展

许卓 李涯松

[摘要] 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，骨量减少、骨质疏松和骨折等骨代谢相关并发症导致患者的致残率增加，严重影响其生活质量。SLE疾病本身即存在骨代谢异常、破骨细胞活性增加、成骨细胞活性减弱，表现为非解偶联骨转换。研究表明，SLE患者常缺乏钙和维生素D，多种骨代谢相关基因及信号通路异常参与SLE骨丢失的发生发展过程。其中，经典Wnt信号通路的抑制在SLE骨代谢异常导致的骨丢失过程中起主导作用，而基于经典Wnt信号通路的靶向干预治疗有望取得更好的临床疗效。本文对SLE患者非糖皮质激素相关骨代谢异常的研究进展进行综述。

[关键词] 系统性红斑狼疮；骨代谢异常；非糖皮质激素；发病机制

[中图分类号] R593.24    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.029

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多器官、多系统的自身免疫性疾病，骨骼是其常见的受累器官之一[1]。近年来，SLE患者的预后逐步得以改善，5年生存率达95%[2]。但骨量减少、骨质疏松和骨折等SLE常见骨代谢相关并发症的发病率仍较高，严重影响患者预后和生活质量。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）被广泛应用于SLE的临床治疗，GC医源性骨丢失被认为是SLE骨代谢异常的主要原因。人们对非GC相关SLE骨代谢异常的发病机制研究较少。本文对SLE非GC相关骨代谢异常的研究进展进行综述，以期为SLE骨丢失的临床防治提供参考。

1  SLE骨代谢异常的临床特点

1.1  临床表现

在SLE初期，患者便会出现骨代谢异常，其最直接的临床表现是骨量减少、骨质疏松，常出现骨痛或肢体疼痛，但常被误判为SLE疾病相关活动症状或被SLE疾病症状所掩盖。研究表明，初诊SLE患者的髋部骨折发生风险高于椎体；经GC治疗后，20%的SLE患者存在椎体骨折，11%的SLE患者存在髋部及四肢等非椎体骨折[3]。GC会加速SLE患者医源性松质骨的丢失，椎体骨量减少，髋部较椎体更易发生骨质疏松，提示SLE非GC相关骨丢失好发于髋部[4]。

1.2  骨转换的特点

在生理状态下，骨吸收和骨形成高度耦合，骨吸收的增加通常伴随着骨形成的增加，从而维持骨稳态。骨形成的标志物包括骨钙素、N端骨钙素、Ⅰ型前胶原氨基端前肽、护骨因子（osteoprotegerin，OPG）等。骨吸收的标志物包括Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽等。

Zhu等[5]研究表明，未经治疗的新发SLE患者的骨密度显著低于健康人群，骨代谢异常伴Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列升高，骨钙素和Ⅰ型前胶原氨基端前肽水平降低，提示新发SLE患者的骨重塑不偶联。Tianle等[6]在未经GC治疗的SLE群体中也发现Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列升高、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽降低的骨重建不偶联现象，进一步明确SLE的骨丢失特点，并提示年龄增加、季节改变也与骨丢失的发生有一定的相关性。另有研究表明，SLE的活动度与骨丢失速度相关，重度活动组患者的Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列水平较轻中度活动组显著升高，N端骨钙素与SLE的活动性呈负相关，提示SLE的活动度越高，骨吸收与骨形成解偶联的骨丢失特点越显著[7]。综上所述，SLE骨转换既不属于高转换骨丢失，也不属于低转换骨丢失，而是表现为骨重建不偶联状态下成骨细胞活性下降、破骨细胞活性增强所导致的骨丢失，疾病活动度、年龄、季节等对SLE骨转换有一定影响。

2  SLE骨代谢异常的发病机制

2.1  基因表达

现已证实，表观遗传学广泛参与成骨细胞和破骨细胞的基因表达调控及交互作用，从而影响骨代谢[8]。脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）低甲基化、非编码RNA表达异常及非活性X染色体的再激活是SLE的表观遗传标志[9]。DNA甲基化酶水平下调，经典Wnt信号通路被激活，促进成骨细胞分化；Wnt信号通路相关基因低甲基化，β-连环素（β-catenin）水平下调，Wnt信号通路活性降低，抑制成骨细胞的分化和增生[10-11]。SLE患者的微RNA水平下调、长链非编码RNA水平上调均可影响经典Wnt信号通路的活化[12-13]。研究发现，OPG 245 G等位基因与低骨密度有关，初发SLE患者的外周血OPG、核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）信使RNA水平较对照组显著降低，但二者的降低程度存在差异，骨量异常SLE患者的OPG基因表达水平更低，RANKL/OPG比值升高导致骨吸收过度[14]。综上，SLE的基因表达异常，Wnt信号通路活性改变和RANKL/OPG比值失衡可导致骨代谢异常。

2.2  信号通路

2.2.1  RANK/RANKL/OPG信号通路  核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）与RANKL结合，通过肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体相关因子6激活下游细胞内信号通路，从而促进破骨细胞生成和骨吸收[15]。成骨细胞通过分泌RANKL与破骨细胞表达的RANK结合，促进破骨细胞分化；同样，破骨细胞也以RANK/RANKL途径，按照反向模式刺激成骨细胞[16]。成骨细胞分泌的OPG可竞争性抑制RANKL与功能性受体RANK结合[17]。因此，RANK/RANKL/OPG信号通路通过调控成骨细胞与破骨细胞间的动态平衡影响骨丢失的速度。

在SLE患者中，白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17和TNF-α等促炎细胞因子异常表达。TNF-α通过上调RANKL表达水平，并联合IL-6间接促进骨吸收；通过与RANKL协同作用促进破骨细胞的分化，从而直接促进骨吸收；IL-17通过成骨细胞或活化的T细胞中RANKL的表达导致RANKL/OPG失衡，影响破骨细胞的吸收[18]。炎症状态下，促炎细胞因子通过上调RANKL表达，导致RANK/RANKL/ OPG信号通路处于激活状态，破骨细胞活化，骨丢失加速。

2.2.2  Wnt信号通路  经典Wnt信号通路通过调控β-catenin的表达及其亚细胞定位促进成骨[19]。Wnt配体与靶细胞表面的低密度脂蛋白相关受体蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）5/6家族、卷曲蛋白家族结合形成三聚体，激活经典Wnt信号通路，加快骨细胞的分化速度，从而促进新骨形成[20]。

分泌型蛋白DKK1和硬骨素（sclerostin，SOST）是经典Wnt信号通路的特异性抑制剂。研究表明，DKK1过表达可导致β-catenin水平降低，抑制成骨细胞分化，促进成骨细胞凋亡[21]。为评估SLE中经典Wnt信号通路的活性改变，Tveita等[22]筛选狼疮易发小鼠和SLE患者血清，结果发现DKK1及β-catenin相关标志物在SLE的发展过程中表達水平增加。Xue等[23]研究表明，SLE患者DKK1水平与β-catenin水平相关。另有研究发现，SLE患者中SOST水平升高，通过阻断经典Wnt信号通路抑制骨形成[24]。SOST通过与LRP4结合阻断LRP5/6共受体发挥作用，抑制骨形成[25]。因此，经典Wnt信号通路在SLE中被抑制，表现为抑制骨形成、促进骨吸收的解偶联形式。

不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路也在骨代谢中发挥重要作用。研究发现，SLE患者血浆和尿液中非经典Wnt信号通路代表性配体Wnt5A水平显著升高[26]。但Wnt5A与SLE骨代谢关系的相关研究较少，需进一步探讨。

2.2.3  BMP/Smad信号通路  骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是最具特异性的骨形成诱导因子，BMP-2是诱导成骨细胞分化最重要的细胞外信号分子之一。BMP-2通过Smad-1，5，8介导的信号通路调控成骨细胞的分化与成熟。BMP/Smad信号通路通过上调转录因子核心结合蛋白和成骨细胞特异性转录因子的表达，促进成骨细胞的分化和增殖[27]。宋冬明等[28]研究发现，狼疮鼠的骨髓间充质干细胞（bone marrow stem cell，BMSC）中BMP-2、磷酸化Smad-1，5，8表达水平低于对照组小鼠，因此BMP-2对BMSC的刺激减弱，BMP-2诱导下狼疮鼠BMSC成骨分化能力较正常小鼠显著降低。进一步对SLE患者BMP/Smad信号通路相关基因表达进行分析，结果显示Smad-1，5，8信使RNA表达水平显著降低。BMP/Smad信号通路被抑制导致BMSC成骨分化减弱，骨形成降低[29]。因此，Smad-1，5，8信使RNA表达降低使BMP/Smad信号通路下调，骨形成减少，参与SLE骨丢失的病理过程。

2.3  钙、维生素D缺乏

在SLE患者中，缺乏钙和维生素D也是骨丢失的重要危险因素。多项研究表明，SLE患者的维生素D缺乏率高于50%，1，25（OH）2D3能直接作用于骨矿物质代谢，加快骨质矿化及骨基质形成。低水平的1，25（OH）2D3使肠道对钙、磷吸收减少，血钙水平下降，甲状旁腺激素释放增加，破骨细胞活性增强，骨吸收增加[30]。1，25（OH）2D3与骨形成呈正相关，与骨吸收呈负相关，低水平的1，25（OH）2D3参与SLE骨重建的解偶联过程[5]。

3  小结

SLE骨代谢异常的主要临床表现是骨丢失和骨质疏松，常累及患者椎体和髋部，严重者导致骨折甚至死亡，SLE非GC相关骨转换特点是骨重建不偶联的骨丢失加速。除钙、维生素D缺乏外，骨代谢相关基因及多种信号通路的异常表达均参与SLE患者骨丢失的发生发展过程。SLE患者基因表达异常，Wnt信号通路活性改变、RANKL/OPG比值失衡参与骨代谢病理过程；RANK/RANKL信号通路被激活，骨吸收加速；经典Wnt通路被抑制，表现为促进骨吸收、抑制骨形成的解偶联特点；BMP/Smad信号通路被抑制，以抑制骨形成为主。综上所述，经典Wnt通路下调在SLE骨代谢异常导致骨丢失过程中起关键作用，针对经典Wnt通路进行靶向治疗更符合SLE骨代谢异常的发病机制，可有效改善疾病预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–04–14）

（修回日期：2024–01–13）