脓毒症相关急性肾损伤的研究现况

2024-03-08郭思帅郭峻氚

中国现代医生 2024年4期

郭思帅郭峻氚

[摘要] 脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，S-AKI）被认为是脓毒症的一种极其危险的并发症，发病率较高，严重影响患者的生活质量和生存期。炎症、凝血功能异常、线粒体自噬等机制均可引起S-AKI，但预测S-AKI的发生较困难，当患者就医时多数已发展为急性肾损伤。因此，早期识别S-AKI对提供支持性治疗和防止恶化至关重要。本文围绕S-AKI的定义、流行病学、早期预警生物标志物及病理生理机制进行综述，以期为临床研究提供参考。

[关键词] 脓毒症相关急性肾损伤；病理生理机制；生物标志物

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.024

脓毒症是细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，其特征是宿主对感染反应失调，导致危及生命的器官功能障碍。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是以肾小球滤过率急剧降低为主要特征的肾脏病变。据统计，脓毒症占AKI危重患者的45%～70%。尽管脓毒症是导致AKI的常见因素，但脓毒症具有复杂而独特的病理生理机制，使得脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，S-AKI）不同于其他AKI。本文对S-AKI的定义、流行病学、生物标志物在危险分层和诊治中的作用及病理生理学研究进展作一综述。

1 S-AKI的定义和流行病学

1.1 定义

S-AKI目前尚无被普遍接受的定义，一般参照第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识[1]和改善全球肾脏病预后组织标准[2]定义S-AKI。S-AKI的发生可由感染或宿主对感染反应的直接机制导致，也可由脓毒症治疗中引起不良后果的间接机制导致[3]。

当AKI发生在脓毒症诊断后的7d内时，应考虑为S-AKI，并可进一步区分为早期（在脓毒症诊断后48h内发生AKI）或晚期S-AKI（在脓毒症诊断后48h至7d发生AKI）[3]。区分早期和晚期S-AKI便于有针对性的评估和管理，可改善临床预后。

1.2 流行病学

S-AKI是脓毒症患者的常见并发症，占比高达40%～50%。AKI的发病率以每年2.8%的速度增长。随着全球老龄化的进展，脓毒症患者以高龄为主，因此S-AKI患者总数可能呈上升趋势。一项流行病学调查表明，中国的住院患者中，AKI的检出率为1%～3%，其中S-AKI占4.9%～6.4%[4]。一项涉及9万例危重患者的研究发现，重症监护病房患者中发生S-AKI者占17%，其中有40%是来自社区的急诊入院患者，25%来自普通病房[5]。一项多中心随机对照研究共纳入1243例脓毒症患者，结果显示7d内有50.4%的病例发生AKI，其中67%的病例为AKI 2期或3期[6]。由于S-AKI缺乏标准化定义，脓毒症和AKI的标准化命名实施不严格，临床环境的差异性和患者人群的多样性导致S-AKI检出率不准确，从而使其流行病学的统计非常困难[3，7]。

2 S-AKI的病理生理

S-AKI的病理生理机制复杂，尚未完全明确。既往理论将S-AKI解释为总体肾血流量下降和原发或继发性肾小管上皮细胞坏死。缺血、缺氧性损伤可导致大量的上皮细胞死亡[8]。然而，随着研究的不断深入，产生另一种观点，即S-AKI的发生可不受肾血流量的影响。S-AKI可在高灌注和血流动力学相对稳定的状况下发生，这表示肾血流量和肾功能之间可能不相匹配[6]。Gomez等[9]研究表明，脓毒症诱导的AKI虽不排除肾血流量下降，但有时可在肾血流量增加的情况下发生。研究表明，从S-AKI患者活检或尸检中得到的资料不足以证明急性肾小管坏死为主要病变，表明肾小管坏死的程度与脓毒症诱导的AKI的严重程度不相匹配[10-11]。由这些观点产生的矛盾表明，多重病理生理机制可能同时导致脓毒症患者发生AKI。

2.1 免疫炎症介导

不同的损伤相关分子模式和病原相关分子模式（如脂多糖、脂磷壁酸和孔蛋白）对模式识别受体如Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和Nod样受体具有亲和力，可诱导体液和细胞介导的全身炎症反应。这种失调的炎症反应在S-AKI进程中发挥重要作用，TLR是主要的模式识别受体，可通过多种病原相关分子模式分子介导细胞信号级联[12]。TLR在先天性免疫启动过程中发挥核心作用，以对抗侵入的微生物。肾小管上皮细胞也表达TLR，尤其是TLR2和TLR4[13]。Wang等[14]证实肾实质中表达的TLR2在诱导炎症和损伤中起重要作用。

2.2 凝血功能异常

Iba等[15]认为细菌的内毒素和外毒素及单核巨噬细胞上的组织因子表达促进脓毒症患者的凝血功能异常。脓毒症患者的凝血反应与炎症因子密切关联，促炎细胞因子尤其是白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生破坏血管内皮细胞维持血液流动性的功能，随着凝血因子Ⅶ的过度释放与激活，导致纤维蛋白酶原被酶解产生广泛的纤维蛋白沉积在肾小球毛细血管管腔内，纤维蛋白沉积可通过多种方式损害肾小球、参与炎症反应，继而造成肾脏血流动力学不稳定、肾小球滤过率下降而发生急性肾衰竭。研究表明，细胞因子IL-1和TNF-α的存在可显著削弱蛋白质的合成并阻碍凝血途径，促进凝块的产生，进而导致肾小球滤过率下降、血流量减少损害肾脏功能[16-17]。

2.3 线粒体自噬

自噬是一种有效且安全的溶酶体降解途径，它可去除细胞质中一些成分，包括蛋白质聚集物和细胞器。根据物质的类型和物质进入溶酶体的途径，自噬可分三类：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬。巨自噬是自噬的最主要形式。在生理条件下，自噬对维持细胞内稳态至关重要。在病理条件下，自噬作为一种适应性或防御机制来保护细胞动力。线粒体自噬的激活与脓毒症和S-AKI相关，在脓毒症中，TLR4介导的炎症、氧化应激、电子传递链的改变和线粒体膜去极化是线粒体自噬的有力触发因素。脓毒症患者肾小管细胞中的自噬体与嵴损伤的线粒体未见明显分离，表明此种情况下线粒体自噬被激活[18]。Zhao等[19]研究表明，线粒体自噬促进酰化酶3对脓毒症并发AKI具有保护作用。然而，这种由代谢下降和能量消耗优先化构成的反应，很可能降低肾小管和肾功能，而不是促进其功能。实际上，在应激状态下增加或保持肾功能，从长期来看可能是有害的。自噬和肾小管细胞功能的相互作用可随着时间的变化而变化，最初的保护机制可在亚急性或慢性阶段终止，最终对机体产生损害。

3 生物标志物

S-AKI机制复杂，涉及全身和肾脏炎症、凝血功能异常、线粒体自噬等。因此，早期诊断AKI对脓毒症患者及时进行临床干预具有重要意义。目前，血肌酐和尿量是AKI诊断和分期的临床标准。但血肌酐和尿量的改变相对较晚，且血肌酐和尿量受多种因素的影响，故不能提供AKI预警作用。使用AKI生物标志物更早地识别和分层治療可改善患者预后。

3.1 miR-22-3p

微RNA（microRNA，miRNA）作为内源性非编码RNA分子，是降解信使RNA或抑制其靶基因翻译的重要介质。miR-22-3p是S-AKI相关的miRNA之一。与非AKI患者相比，S-AKI患者的miR-22-3p表达降低。Zhang等[20]研究表明，血清和尿miR-22-3p在脓毒症诱导的AKI患者中降低，可作为预测脓毒症患者发生AKI的指标之一，此外，该研究还发现miR-22-3p通过靶向凋亡诱导因子线粒体相关因子1参与肾细胞凋亡的调控。Wang等[21]证实第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶是miR-22-3p的直接靶点，且miR-22-3p下调第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶以抑制脂多糖诱导的炎症反应，从而缓解脓毒症诱导的AKI。

3.2 肾损伤分子-1

肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外含有免疫球蛋白和黏蛋白结构域；KIM-1也是一种近端肾小管损伤相关蛋白，在肾小管上皮细胞顶端膜上表达，在肾小球、管周间质细胞或髓内细胞中不表达[22]。在肾毒性的研究中发现尿中KIM-1升高的时间早于血尿素氮和血肌酐。KIM-1通常存在于受损的肾小管上皮细胞的去分化和复制过程中[23]。Xie等[24]研究发现，尿KIM-1对S-AKI具有较高的诊断价值，但由于样本量较少，还需要进行大样本量的研究以验证结果。

3.3 单核细胞趋化蛋白-1

单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是由免疫细胞分泌的小分子量信号蛋白。趋化因子有两个主要亚群（CXC和CC）和两个小的亚群（CX3C和C），MCP1属趋化因子CC亚家族，是一种分泌蛋白，其通过与细胞表面受体CCR2的相互作用，特异性吸引血液单核细胞和组织巨噬细胞。肾脏MCP-1的主要来源是肾小管，巨噬细胞在肾小管周围的积累与肾小管损伤和肌成纤维细胞的积累有关，从而导致肾功能下降[25]。研究发现尿表皮生长因子/MCP-1与糖尿病肾病的发生呈负相关，认为其可能成为治疗S-AKI的靶点[26-27]。

3.4 胱抑素C

胱抑素C是一种非糖基化小分子碱性蛋白，属半胱氨酸蛋白酶抑制剂。它由有核细胞产生，在肾小球自由过滤，大部分通过巨蛋白介导的内吞作用在近端小管重吸收，但不被肾小管分泌[28]。研究表明脓毒症引起的炎症反应对7d内血浆胱抑素C水平没有干扰，说明胱抑素C作为AKI的标志物可能具有一定优势[29]。Downes等[30]研究表明，与基于肌酐的肾小球滤过率公式相比，基于胱抑素C的肾小球滤过率公式更有助于较好地估计危重儿童的万古霉素清除率，证明胱抑素C对检测肾小球滤过率的准确度优于血肌酐。

3.5 组织金属蛋白酶抑制物2和胰岛素样生长因子结合蛋白7

细胞阻滞作用可阻断有缺陷的细胞进入G2期，这种机制可阻止细胞的进一步损伤。组织金属蛋白酶抑制物2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）由肾小管上皮细胞产生，其作用是调节细胞周期阻滞、细胞凋亡，在细胞周期阻滞中起保护作用，可作为细胞周期阻滞的生物标志物。Cuartero等[31]研究表明，TIMP2和IGFBP7可预测脓毒症和非脓毒症危重症患者的AKI，可有效区分无AKI患者和发生AKI的高风险患者。另一项前瞻性队列研究表明，TIMP2、IGFBP7和降钙素原联合可能是重症监护病房患者诊断和预测S-AKI生存率、死亡率的有效工具[32]。

4 结语与展望

S-AKI是机体对炎症及免疫反应失调的结果，是一种复杂的脓毒症并发症，生存率较低。目前对S-AKI的病理生理机制仍不明确。但近年来关于S-AKI的研究不断增加，阐释了S-AKI机制的变化。同时，S-AKI的生物标志物是近期研究的热点，但对早期诊断、治疗和改善患者生存质量仍然存在不足。还需进一步的研究为S-AKI的诊断和临床治疗提供思路和方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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