copeptin在心力衰竭中的临床应用价值

徐雷++刘晓明++盖鲁粤

摘 要：和肽素（copeptin）是位于精氨酸加壓素原羟基末端的羧基肽。近年来研究发现Copeptin在患者发生心力衰竭时血浆含量明显增高，较精氨酸加压素相比，copeptin半衰期长，易于检测，对判断心力衰竭患者预后具有一定的临床价值，极有可能成为新的生物标志物被广泛的应用。本文就从copeptin的理化特性及检测方法、在心力衰竭中的作用和临床应用价值、copeptin的优点及局限性作一系统综述。

关键词：和肽素；心力衰竭；生物标志物；预后

中图分类号：R541.6 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）03-0195-02

Abstract：Recent studies found that plasma Copeptin， the C-terminal fragment of pro arginine vasopressin （pro-AVP）， was increased significantly in patients with heart failure（HF）. Moreover， copeptin is more stable and easier to measure than AVP. It is suggested that copeptin can be used as an independent prognostic marker of cardiovascular diseases， especially in HF. In this review， we systematically expounded the physicochemical propertiesn， detection medthods， as well as the role of copeption in patients with HF.

Key words：copeptin；heart failure；biomarker；prognostic

心力衰竭是任何原因导致初始心肌损害和/或血流动力学负荷过重引起心肌结构和功能的改变，最后导致心脏泵血和/或充盈功能低下。主要表现为呼吸困难、无力导致运动耐力下降，液体潴留导致肺淤血和外周水肿[1]。慢性心力衰竭是在静脉回流正常和心脏充盈压正常的情况下，心脏不能排出足量血液以满足机体代谢的需要所引起的临床综合征，主要分为收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭，主要危险因素是冠心病和高血压，是多数心血管相关疾病发展的共同结局，是心血管疾病主要的死亡原因。

心力衰竭的基本病因包括原发心肌损害和心脏负荷过重两个方面，导致心肌结构重塑。几乎所有类型心血管疾病发展终末期，均可引起慢性心力衰竭，包括冠心病的心肌梗死及心肌缺血、高血压、糖尿病的心肌损害、心脏瓣膜病、病毒性心肌炎、房颤等。年龄、肥胖、代谢综合征也是慢性心力衰竭的危险因素。

长期以来，心力衰竭的诊断主要依靠临床症状体征、X线胸片、超声心动图及相关生化指标，脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）是常用生化指标。AVP一种生物活性肽，合成于下丘脑的室旁核与视上核，再转运至垂体后叶贮存。AVP贮存量的10%～20%的可以立即释放，其余呈缓慢释放[2]。AVP具有收缩血管、升高血压、抗利尿等循环调节效应，参与机体应激反应。研究表明，AVP与心血管疾病的严重程度及预后密切相关，AVP在心血管疾病的诊治中有重要意义。

但AVP也具有一些局限性：首先其含量受血小板影响，结果易假性升高；AVP的血浆半衰期仅10～30min，测定较为困难[3]。因此，寻求其他特异又稳定的检测指标尤为重要。和肽素（copeptin）于1972年被发现，与AVP同源，含量与AVP呈正相关，稳定性高。因此，copeptin是否能代替AVP成为心血管疾病新的预警标志分子成为一大研究热点。本文就从copeptin的理化特性及检测方法、在心力衰竭中的作用和临床应用价值、copeptin的优点及局限性作一综述。

1 copeptin的理化特性及检测方法

copeptin是精氨酸加压素原的羧基肽，位于羟基末端，含有39个氨基酸糖肽，相对分子质量为5000。copeptin和AVP、信号肽、神经激素垂体运转蛋白II共同组成精氨酸加压素原。血浆copeptin常温可存在7天以上，4℃时可延长至14天。在血浆中的浓度及变化趋势和AVP一致。copeptin测定无需使用蛋白酶抑制因子等检测前步骤，采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA），敏感度高，最低检测范围为1.7pmol/L。copeptin和AVP都是从精氨酸加压素原肽链上剪切下来的多肽，摩尔浓度一致。copeptin结构稳定，在体内几乎不降解，无酶切位点和受体，经肾脏排泄。相关研究表明，copeptin在AVP的成熟、转运以及对精氨酸加压素原的细胞内加工等方面有作用[4]，且健康志愿者及危重患者的copeptin和血浆AVP水平明显相关[5]。

2 copeptin在心力衰竭中的作用

心力衰竭是大多数心血管疾病的主要死亡原因，其是一个复杂的、连锁的动态发展过程。不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和（或）心脏间质的神经激素，炎症和生化改变，也可导致心衰，越来越多的酶、激素、生物学物质、心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的生物标志物，对临床的重要性日益增加。

研究发现，心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌BNP分泌增加，血清NT-proBNP和BNP水平升高，其升高程度与心力衰竭的严重程度成正相关。NT-proBNP和BNP在收缩性心力衰竭的诊断、鉴别诊断及预后分析中的价值已明确。有研究发现NT-proBNP在舒张性心力衰竭具有相似的临床意义。还有研究发现心力衰竭时AVP水平升高，AVP的分泌受到心房牵张力的调控；同时心力衰竭时可激活体内RAAS系统，交感神经系统，最近亦证明其激活精氨酸加压素系统，确切机制尚未清楚，而作为和精氨酸加压素同源的copeptin在心力衰竭中扮演着重要角色。

作為体内精氨酸加压素的同源替代物，copeptin在心血管疾病中的作用机制归根到底是AVP的作用。心血管疾病过程中不仅肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活，AVP系统同样被激活，参与疾病的发生和发展。copeptin可以增加心脏前负荷和后负荷，参与心脏重塑。

3 copeptin在心力衰竭临床应用价值

有关copeptin在心力衰竭中临床应用的研究很多，均表明copeptin是一种稳定且较容易检测的生化指标，并且copeptin可与其他生化指标联合检测来预测患者的预后。

徐雷等对50例慢性舒张性心力衰竭患者和30例健康对照者的进行血浆copeptin水平检测与比较，血浆copeptin的水平会随着慢性舒张性心力衰竭患者病情的加重而升高，copeptin参与了慢性舒张性心力衰竭患者病情进展的全过程[7]。NYHA心功能分级通常是以血浆BNP水平为参照，而有学者对786例心衰患者随访一年，发现copeptin是NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的最强预测因子，提示copeptin与BNP可共同作为NYHA心功能分级的参考标准，利于提高准确性[8]。研究表明，copeptin联合检测血浆BNP可以提高对心力衰竭患者预后的预测[9]。2013年，美国国家临床生物化学学院已将copeptin列为诊断心脏功能的有效标志物之一[10]。虽然copeptin在临床上的应用并没有广泛化，但其在疾病的早期诊断和预后评价方面已经显示出其一定的临床价值，因此，copeptin极有可能成为新的生物标志物被广泛的应用。

4 copeptin的优点及局限性

优点：研究发现AVP水平上升与心血管疾病显著相关，但由于AVP在血清中的半衰期短，体外测定困难。copeptin做为部分活性片段与AVP的变化趋势一致，具有易保存、易检测等优点[11]。检测copeptin只需50ul血浆或血清，无需预处理。目前多采用双抗免疫测定法，该法敏感度高，最低检测范围为117 pmol/L。室温下copeptin的稳定性可达7天以上，在4℃时则可维持14天。有研究证实，正常人群和多种疾病患者中的血浆copeptin水平与AVP呈显著正相关，类似于胰岛素C肽（proinsulin c-peptide）。由于其测定方法方便快捷，重复性好，取血后可以保存数天，性质稳定，有望替代AVP成为新型的临床预警标志物。Stoiser[12]等对268例心力衰竭出院患者进行随访，终点为死亡或心力衰竭恶化。死亡和心力衰竭再入院的预测因子有copeptin、年龄、BNP和肾功能损害，其中copeptin预测死亡较好，联合BNP预测心力衰竭再入院较好。Neuhold[13]等的研究进一步表明，对于NYHA Ⅱ～Ⅲ级患者，copeptin是病死率最好的预测因子。无论疾病的严重程度如何，增高的copeptin水平都与死亡率相关，分析发现copeptin水平对全因死亡率有预测价值[14]。

局限性：和肽素的分泌与应激反应有关[15]，可能属于应激激素在多种病理状态下升高，因而其特异性很难满足一个理想生物学标记物的特质，对于某一特定病症的诊断价值可能有限，即使已有的文献也并非单独研究和肽素的诊断效能，而是与已认知的生物标记物如TNI、BNP联合评价。此外，和肽素的分泌与释放受多种因素影响，如男性和肽素水平高于女性，尤其是男性和肽素水平与肾小球滤过率降低有很强的关联性[16]，糖皮质激素抑制和肽素的释放[17]。和肽素生理与病理生理意义仍不明确，因此，阐明其临床应用的意义与价值仍需深入的基础研究及大样本、大规模、多中心协作的临床研究[18]。Copeptin是慢性心力衰竭预后的较好标志物，而对于急性心力衰竭并不能够提供独立的诊断信息[19]。

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