乳腺癌新辅助化疗后腋窝转移淋巴结病理完全缓解的预测因素及预后分析

徐琴 袁军 钱萍 袁琳娜 马祯一 张自然

[摘要] 目的 探討乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后腋窝转移淋巴结病理完全缓解（pathological complete response，pCR）相关的临床病理因素，并对术后生存情况进行分析。方法 收集在嘉兴市中医医院、嘉兴市妇幼保健院、嘉兴市第一医院就诊的116例伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者，通过单因素分析患者的临床病理因素与乳腺癌NAC后腋窝转移淋巴结pCR的关系，应用二元Logistic回归分析其独立预测因素。采用Kaplan-Meier生存曲线分析腋窝转移淋巴结pCR和non-pCR的术后无病生存率和总生存率。结果 116例患者中，有52例NAC后腋窝转移淋巴结达到pCR，占比44.83%。单因素分析显示，通过比较pCR和non-pCR，发现年龄、脉管浸润、乳腺原发肿瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治疗效果差异有统计学意义（P<0.05）。二元Logistic回归分析结果显示年龄、脉管浸润、乳腺原发肿瘤pCR是腋窝转移淋巴结pCR的独立预测因素（P<0.05）。腋窝转移淋巴结pCR与non-pCR患者术后5年无病生存率（80.40% vs. 54.60%）和总生存率（90.4% vs. 70.10%）（P<0.05）。结论 部分伴腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者在NAC后淋巴结能够达到pCR。分析临床病理因素与NAC后腋窝转移淋巴结pCR的相关性，发现NAC后腋窝转移淋巴结pCR与年龄≤50岁、无脉管浸润、乳腺原发肿瘤pCR有关。同时发现，腋窝转移淋巴结pCR较non-pCR的患者预后更好。

[关键词] 乳腺癌；新辅助化疗；腋窝淋巴结；病理完全缓解

[中图分类号] R655    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.007

Predictors and prognostic analysis of pathological complete response of axillary metastatic lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

XU Qin1， YUAN Jun2， QIAN Ping1， YUAN Linna3， MA Zhenyi1， ZHANG Ziran4

1.Department of Pathology， Jiaxing Hospital of Traditional Chinese Medicine affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University， Jiaxing 314000， Zhejiang， China; 2.Department of Pathology， Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital， Jiaxing 314000， Zhejiang， China; 3.Department of Pathology， The First Hospital of Jiaxing， Jiaxing 314000， Zhejiang， China; 4.Department of Breast Diseases， Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital， Jiaxing 314000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological factors associated with pathological complete response （pCR） of axillary metastatic lymph nodes in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy （NAC）， and to analyze the postoperative survival. Methods A total of 116 patients with breast cancer with axillary lymph node metastasis were collected from Jiaxing Hospital of TCM， Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital and The First Hospital of Jiaxing. Univariate analysis was used to analyze the relationship between clinicopathological factors and the pCR of axillary lymph node metastasis in breast cancer after NAC. Binary Logistic regression was used to analyze the independent predictors of the pCR of axillary lymph node metastasis in breast cancer after NAC. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the disease-free survival rate and overall survival rate of patients with and non-pCR of axillary metastatic lymph nodes. Results Among 116 patients， 52 cases of axillary metastatic lymph nodes achieved pCR after NAC， accounting for 44.83%. Univariate analysis showed that age， vascular invasion， pCR of primary breast tumor， the difference of Ki67 before and after NAC， NAC regimen， and the efficacy of NAC were statistically significant between breast cancer patients with pCR and those non-pCR （P<0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that age， vascular invasion and pCR of primary breast tumor were independent predictors of pCR of axillary metastatic lymph nodes （P<0.05）. The 5-year disease-free survival rate （80.40% vs. 54.60%） and overall survival rate （90.4% vs. 70.10%） of patients with pCR and non-pCR of axillary metastatic lymph nodes were compared. Conclusion Some breast cancer patients with axillary lymph node metastasis can reach pCR in lymph nodes after NAC. Analyzing the correlation between clinical pathological factors and pCR of axillary metastatic lymph nodes after NAC， it was found that pCR of axillary metastatic lymph nodes after NAC is related to age ≤ 50 years old， no vascular infiltration， and primary breast tumor pCR. At the same time， it was found that patients with axillary metastatic lymph node pCR had a better prognosis than those with non-pCR.

[Key words] Breast cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Axillary lymph node; Pathological complete response

对于伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者，乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已经成为标准的治疗模式[1]。通过NAC可使乳腺原发肿瘤和淋巴结转移灶缩小甚至消退，可以更加准确地了解患者对化疗药物的敏感性，并根据化疗的效果明确后续综合治疗方案。目前，对于NAC前伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者，在NAC结束后常规会进行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）。针对伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者，ALND在最大程度上降低了腋窝淋巴结复发转移的同时也给临床医生提供了最准确的腋窝淋巴结病理分期。但ALND有相当风险的并发症，如上肢淋巴水肿、上肢活动受限等。乳腺癌患者伴腋窝淋巴结转移，通过NAC后腋窝转移淋巴结可达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的患者接近40%～50%[2]。隨着NAC后患者腋窝转移淋巴结达到pCR，再继续进行ALND，不仅会增加并发症发生率，也会使住院时间延长，医疗费用增加。前哨淋巴结活检可以作为NAC后评估腋窝淋巴结状态的一种替代手术方案[3]。

本研究旨在探索与腋窝转移淋巴结pCR相关的临床病理因素及评估腋窝转移淋巴结pCR患者的预后生存情况，为将来在特定患者中避免ALND提供循证依据。

1  资料与方法

1.1  研究对象

本研究回顾性分析2013年11月1日至2022年10月30日嘉兴市中医医院、嘉兴市妇幼保健院、嘉兴市第一医院收治的116例乳腺癌（cT1～4N+M0）患者，年龄29～74岁，平均（51.87±9.04）岁。纳入标准：①乳腺原发肿瘤经空芯针或者粗针穿刺明确为浸润性乳腺癌的女性患者；②腋窝淋巴结肿大可触及或彩超可探及并经穿刺活检明确为乳腺癌转移；③NAC前未发现远处转移；④均进行NAC，治疗周期完成后继续行根治性手术；⑤临床病历数据资料完整。排除标准：①NAC前查体或者彩超探及锁骨上淋巴结肿大；②既往乳腺癌病史或伴发其他恶性肿瘤；③NAC过程中发现远处转移；④无法耐受NAC，终止治疗。化疗方案参考当年美国国立综合癌症网络和中国临床肿瘤学会发布的乳腺癌临床实践指南，结合患者自身情况制定。NAC的临床反应在每2个化疗周期后通过查体和彩超评估。在NAC完成后30d内实施乳房全切或保乳手术，腋窝淋巴结执行标准ALND。术后患者均接受了包括放疗、辅助系统治疗在内的临床常规、符合指南的治疗方案。

1.2  方法

根据患者NAC后腋窝转移淋巴结是否达到pCR分为pCR组（52例）和non-pCR组（64例）。收集临床病理因素信息包括：患者手术时的年龄、手术时间、Ki67、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表达、雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达、分子分型、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治疗效果、月经状态、体质量指数（body mass index，BMI）、乳腺原发肿瘤pCR、乳腺病灶分布、肿瘤直径、组织学分级、脉管浸润。对所收集资料进行回顾性分析，以筛选出腋窝转移淋巴结pCR的独立预测因素。

1.3  NAC临床治疗效果评估

乳腺原发肿瘤临床治疗效果根据实体瘤治疗效果评价标准（RECIST1.1版）进行评估，结果分为4种：完全缓解（complete response，CR）为乳腺中没有可触及的病灶；部分缓解（partial response，PR）为病灶的大小至少减少30%；疾病进展（progressive disease，PD）为病灶大小增加20%；当既不符合PR也不符合PD标准时，则表示疾病稳定（stable disease，SD）。

1.4  病理免疫组化指标

根据ER、PR、HER-2和Ki67表达，将分子亚型分为Luminal A/Luminal B（HER-2阴性）、HER-2阳性、三阴性乳腺癌。乳腺原发肿瘤pCR定义为乳腺原发肿瘤处无浸润性癌成分。腋窝转移淋巴结的pCR定义为腋窝转移淋巴结经病理检测未见癌残留。

1.5  术后随访

所有入组患者术后均进行门诊或电话随访，术后前2年每3个月进行1次门诊彩超复查。随访至2022年11月30日或患者死亡。观察终点为无病生存时间（disease free survival，DFS）及总生存时间（overall survival，OS）。DFS为术后出现复发、转移、其他原发性恶性肿瘤或最后一次随访时间，OS为术后至死亡的时间或最后一次随访时间。

1.6  统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行处理分析，采用Graphpad Prism8.0软件绘制图形。单因素分析中计数资料采用频数和百分比描述。采用χ2检验比较临床病理因素与NAC后腋窝转移淋巴结状态的关系。其中有序等级资料采用非参数秩和检验。计量资料首先考察其正态性。如服从正态分布，选择独立样本t检验，并以均数±标准差（）表式；如不服从正态分布，选择两个独立样本的非参数检验，并选择中位数（四分位数）的表达形式。将单因素分析中有统计学意义的指标进行二元Logistic回归分析以发现NAC后腋窝转移淋巴结状态的独立预测因素。采用生存分析中Kaplan-Meier法估计DFS和OS，组间比较用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  腋窝转移淋巴结pCR预测因素的单因素分析

入组116例患者中，腋窝转移淋巴结pCR组有52例，腋窝转移淋巴结non-pCR组有64例。入组患者临床病理因素中的BMI、月经状态、组织学分级、病灶个数、肿瘤直径、Ki67指数、分子分型与腋窝转移淋巴结pCR分组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而年龄、脉管浸润、乳腺原发肿瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治疗效果与腋窝转移淋巴结pCR分组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  腋窝转移淋巴结pPCR可疑预测因素二元Logistic回归分析

基于以上单因素筛查发现的可疑预测因素，继续进行二元Logistic回归分析发现，NAC前后Ki67差值、化疗方案、化疗治疗效果不是腋窝转移淋巴结pPCR的独立预测因素（P>0.05）；≤50岁、无脉管浸润、乳腺原发肿瘤pCR是腋窝转移淋巴结pPCR的独立预测因素（P<0.05）。见表2。

2.3  腋窝转移淋巴结pPCR分组患者DFS和OS比较

到随访截至时116例患者中，腋窝转移淋巴结pPCR患者中，6例患者出现局部复发或者远处转移，其中4例随访期间死亡；腋窝转移淋巴结non-pCR患者中，21例出现局部复发或者远处转移，其中1例原发胃癌，15例随访期间死亡；其余随访患者目前均存活。DFS和OS为2～101个月，DFS中位随访时间28.5个月，OS中位随访时间32.5个月。腋窝转移淋巴结pCR与non-pCR患者术后5年DFS率（80.40% vs. 54.60%）和OS率（90.4% vs. 70.10%）比较差异有统计学意义（P<0.05），见图1。

3  讨论

伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者在NAC后转移淋巴结达到PCR再继续进行ALND的必要性日益受到质疑。不过，术前准确评估NAC后腋窝转移淋巴结状态也并非易事。在本研究的研究中腋窝转移淋巴结在NAC后获得pCR率为44.83%，与相关研究的结果相似[2]。本研究发现乳腺原发肿瘤pCR与腋窝转移淋巴结pCR密切相关。二元Logistic回归分析表明乳腺原发肿瘤pCR是腋窝转移淋巴结pCR的独立预测因素。乳腺原发肿瘤pCR伴腋窝转移淋巴结pCR是乳腺原发肿瘤non-pCR的4.949倍（P=0.009，95%CI：1.479～16.559）。Samiei等[4]研究发现在cN1患者中经过NAC后乳腺原发肿瘤pCR组中有45%的患者腋窝转移淋巴结达到pCR，乳腺原发肿瘤non-pCR组中仅有9.4%腋窝转移淋巴结达到pCR。腋窝转移淋巴结pCR也与乳腺癌分子分型相关，研究表明Luminal A/Luminal B（HER-2阴性）乳腺癌腋窝转移淋巴结pCR率低于三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌[5]。

Iwamoto等[6]在研究中也证实ER阴性的患者NAC后更容易实现腋窝淋巴结pCR。在本研究中发现三阴性乳腺癌NAC后腋窝转移淋巴结pCR率为46.67%，HER-2阳性乳腺癌NAC后腋窝转移淋巴结pCR率为50%，Luminal A/ Luminal B（HER-2阴性）乳腺癌NAC后腋窩转移淋巴结pCR率仅为38.64%。Luminal型乳腺癌的腋窝转移淋巴结pCR率要低于其他亚型，这与Luminal型乳腺癌ER诱导的增值效应有关[7]。但分子分型在单因素分析中的差异无统计学意义，这与本研究收集的病例数较少、分组差异等因素存在一定的关联。本研究发现，≤50岁患者获得腋窝转移淋巴结pCR是>50岁患者的3.262倍（95%CI：1.174～9.062，P=0.023），因为年轻患者对化疗毒不良反应有更强的耐受力，会采用足够的化疗剂量，能顺利完成NAC治疗有一定的关系。

在本研究中还发现NAC后无脉管浸润是腋窝淋巴结pCR的独立预测因素，NAC后无脉管浸润获得腋窝转移淋巴结pCR是有脉管浸润的6.940倍（95%CI：2.441～19.732，P<0.001）。腋窝转移淋巴结能否能达到pCR，与患者的预后生存具有一定的相关性，腋窝转移淋巴结达到pCR的患者术后DFS和OS明显延长[8-9]。在本研究中腋窝转移淋巴结pCR较non-pCR患者预后生存更好。

ALND作为伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者NAC后标准手术治疗方法，然而有研究表明，NAC后腋窝转移淋巴结达到pCR的乳腺癌患者，其DFS和OS都无法从ALND中获益，ALND也会导致术后并发症的概率升高[10-11]。这表明，NAC后腋窝病理分期应作为一种诊断工具，而不是作为提高生存率的治疗措施，即伴有腋窝淋巴结转移的患者在NAC后常规进行ALND，对部分腋窝转移淋巴结达到pCR的乳腺癌患者存在过度治疗的问题。随着NAC方案的逐步完善，腋窝转移淋巴结pCR率的提高，将会进一步改善患者的预后，同时腋窝转移淋巴结pCR的患者可以选择避免ALND[12-14]。本研究认为需要建立可靠的术前腋窝淋巴结状态评估模型，结合与腋窝转移淋巴结pCR相关的临床病理因素评估腋窝转移淋巴结达到pCR的概率[15]。本研究的研究也有一定的局限性，本研究是小样本的回顾性分析，收集的病例数较少，后续还需要纳入更多的病例数据进行分析。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] WANG H， MAO X. Evaluation of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. Drug Des Devel Ther， 2020， 14： 2423–2433.

[2] GALIMBERTI V， RIBEIRO FONTANA S K， MAISONNEUVE P， et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer： Five-year follow-up of patients with clinically node-negative or node-positive disease before treatment[J]. Eur J Surg Oncol， 2016， 42（3）： 361–368.

[3] PILEWSKIE M， MORROW M. Axillary nodal management following neoadjuvant chemotherapy： A review[J]. JAMA Oncol， 2017， 3（4）： 549–555.

[4] SAMIEI S， VAN NIJNATTEN T J A， DE MUNCK L， et al. Correlation between pathologic complete response in the breast and absence of axillary lymph node metastases after neoadjuvant systemic therapy[J]. Ann Surg， 2020， 271（3）： 574–580.

[5] GLAESER A， SINN H P， GARCIA-ETIENNE C， et al. Heterogeneous responses of axillary lymph node metastases to neoadjuvant chemotherapy are common and depend on breast cancer subtype[J]. Ann Surg Oncol， 2019， 26（13）： 4381–4389.

[6] IWAMOTO N， ARUGA T， HORIGUCHI S， et al. Predictive factors of an axillary pathological complete response of node-positive breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J]. Surg Today， 2020， 50（2）： 178–184.

[7] 林偉强， 钟慕仪， 黄河清， 等. 不同亚型乳腺癌患者新辅助化疗治疗及预后影响因素分析[J]. 山西医药杂志， 2017， 21（46）： 4–8.

[8] VON MINCKWITZ G， BLOHMER J U， COSTA S D， et al. Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. J Clin Oncol， 2013， 31（29）： 3623–3630.

[9] SPRING L M， FELL G， ARFE A， et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival： A comprehensive Meta-analysis[J]. Clin Cancer Res， 2020， 26（12）： 2838–2848.