噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并急性呼吸衰竭的临床研究

傅恺 潘慧斌 诸小飞 戴竹泉 周萍萍

[摘要] 目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）合并急性呼吸衰竭患者应用噻托溴铵治疗的临床疗效。方法 选取2019年3月至2022年3月湖州市第一人民医院收治的106例AECOPD合并急性呼吸衰竭患者，根据随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各53例。两组患者均给予常规治疗，对照组予以无创双相气道正压通气治疗，观察组在对照组的基础上加用噻托溴铵治疗。两组患者均治疗14d。比较两组患者的临床疗效、肺功能、血气指标、炎症因子及不良反应发生情况。结果 观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组（94.34% vs. 79.25%，χ2=5.267，P=0.023）。治疗后，观察组患者的第1秒用力呼气容积、第1秒用力呼气容积/用力肺活量、呼气流量峰值、pH、经皮动脉血氧饱和度、动脉血氧分压均显著高于对照组（P<0.05），动脉血二氧化碳分压、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α及超敏C反应蛋白均显著低于对照组（P<0.05）。两组患者的用药不良反应及呼吸机不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 噻托溴铵治疗AECOPD合并急性呼吸衰竭可显著提升疗效，改善患者的肺功能及动脉血气，但需要注意口干等不良反应的及时处理。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；呼吸衰竭；急性加重期

[中图分类号] R563      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.015

Clinical study of tiotropium bromide in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease complicated with acute respiratory failure

FU Kai， PAN Huibin， ZHU Xiaofei， DAI Zhuquan， ZHOU Pingping

Department of Emergency， the First Peoples Hospital of Huzhou， Huzhou 313000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of tiotropium bromide in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） complicated with acute respiratory failure. Methods A total of 106 patients with AECOPD complicated with acute respiratory failure admitted to the First Peoples Hospital of Huzhou from March 2019 to March 2022 were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， with 53 cases in each group. Both groups were given routine treatment. The control group was treated with noninvasive biphasic positive airway pressure ventilation. The observation group was treated with tiotropium bromide on the basis of control group. Both groups were treated for 14 days. The clinical efficacy， lung function， blood gas index， inflammatory factors and adverse reactions were compared between two groups. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group （94.34% vs. 79.25%， χ2=5.267， P=0.023）. After treatment， forced expiratory volume in one second （FEV1）， FEV1/forced vital capacity， peak expiratory flow， pH， percutaneous arterial oxygen saturation and arterial partial pressure of oxygen in observation group were significantly higher than those in control group （P<0.05）， while arterial partial pressure of carbon dioxide， interleukin-6， interleukin-8， tumor necrosis factor-α and hypersensitive C-reaction protein were lower than those in control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions and ventilator adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion Titropium bromide in the treatment of AECOPD complicated with acute respiratory failure can significantly improve the curative effect， improve pulmonary function and arterial blood gas， but attention should be paid to the timely treatment of adverse reactions of dry mouth.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Tiotropium bromide; Respiratory failure; Acute exacerbation

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者呼吸困难急性加重，可导致严重缺氧、二氧化碳潴留，并发呼吸衰竭，死亡风险较高[1-3]。无创双相气道正压（biphasic positive airway pressure，BiPAP）通气是目前治疗AECOPD合并急性呼吸衰竭患者的首选呼吸支持方式，可缓解患者的呼吸道症状，降低病死率和气管插管率[4]。但由于部分患者病情进展快，支气管阻塞程度重且伴有强烈的咳嗽无力症状，单一应用BiPAP通气治疗疗效不足，需辅以药物治疗以提高治疗效果。噻托溴铵是一种抗胆碱能药物，可抑制副交感神经释放乙酰胆碱，从而抑制支气管收缩，缓解患者气短、咳嗽等症状，且对减少气道黏液分泌、抗炎也有一定作用，有利于改善肺功能[5]。本研究旨在观察AECOPD合并急性呼吸衰竭患者采用噻托溴铵治疗的效果，现将结果报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年3月至2022年3月湖州市第一人民医院收治的106例AECOPD合并急性呼吸衰竭患者。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[6]中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的诊断标准；②患者处于急性加重期且具有急性呼吸衰竭的表现；③严重呼吸困难且有疲劳或呼吸功增加的临床征象。排除标准：①合并其他重要脏器功能受损；②存在不稳定型心绞痛或心肌梗死的患者；③存在可能导致人机对抗的高危因素；④对噻托溴铵或阿托品及阿托品衍生物过敏者；⑤嗜睡、意识障碍或不合作者；⑥合并肺结核、支气管哮喘等其他肺部疾病；⑦合并其他感染性疾病。根据随机数字表法将纳入患者分为观察组和对照组，每组各53例。观察组患者男28例，女25例；年龄45～75岁，平均（60.8±5.5）岁；COPD病程2.0～8.5年，平均（5.40±1.08）年。对照组患者男26例，女27例；年龄45～74岁，平均（60.9±5.8）岁；COPD病程2～9年，平均（5.51±1.20）年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书，本研究经湖州市第一人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：2019ky019号）。

1.2  治疗方法

全部患者均给予平喘、祛痰、抗感染等常规治疗。对照组患者在此基础上给予呼吸机BiPAP通气，设置S/T模式，每天至少通气15h。参数设置：呼吸频率14～20次/min，吸氧浓度30%～50%，氧流量5～8L/min。若患者病情好转则将间歇停机时间适当延长，逐渐下调吸气压力，直至完全脱机后更换为经鼻导管吸氧。观察组患者在对照组基础上加用噻托溴铵治疗，噻托溴铵吸入粉雾剂（批准文号：国药准字H20130110，生产单位：南昌弘益药业有限公司，规格：18μg）借助HandiHaler?（药粉吸入器）吸入装置，每次吸入1粒胶囊，每日1次，连续治疗14d。

1.3  觀察指标

1.3.1  疗效标准  显效：治疗后，患者呼吸困难、发绀、胸闷等临床症状消失，动脉血气检查提示动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）至少下降20mmHg（1mmHg =0.133kPa），pH≥7.35；有效：治疗后患者临床症状有所改善，PaCO2至少下降10mmHg，pH≥7.30；无效：治疗后临床症状及动脉血气检查均无好转[7]。

1.3.2  肺功能指标  利用德国康讯医疗电子有限公司生产的PowerCube型肺功能检测仪检测两组患者的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）及FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）。

1.3.3  血气分析  监测两组患者的动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、PaCO2、经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）及动脉血pH值。

1.3.4  炎症因子水平  两组患者的超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hsCRP）使用散射比浊法测定，白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）使用酶联免疫吸附测定法检测。

1.3.5  不良反应  观察两组患者用药过程及BiPAP通气中出现的不良反应。

1.4  统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行比较分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的疗效比较

治疗后，对照组患者显效8例，有效34例，无效11例，观察组患者显效19例，有效31例，无效3例；观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组（94.34% vs. 79.25%，χ2=5.267，P=0.023）。

2.2  两组患者治疗前后的肺功能比较

治疗后，两组患者的FEV1、FEV1/FVC及PEF均显著高于本组治疗前（P<0.05），且观察组患者的FEV1、FEV1/FVC及PEF均显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.3  两组患者治疗前后的血气指标比较

治疗后，两组患者的pH、SpO2、PaO2均显著高于本组治疗前，PaCO2均显著低于本组治疗前（P<0.05）；观察组患者的pH、SpO2、PaO2均显著高于对照组，PaCO2显著低于对照组（P<0.05），见表2。

2.4  两组患者治疗前后的炎症因子比较

治疗后，两组患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α及hsCRP均显著低于本组治疗前（P<0.05），且观察组患者的血清IL-6、IL-8、TNF-α及hsCRP均显著低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5  两组患者的不良反应比较

用药相关不良反应，观察组口干2例，头晕1例，便秘1例，总发生率7.55%（4/53）；对照组无药物相关不良反应发生，两组患者的用药不良反应比较差异无统计学意义（χ2=2.234，P=0.126）。呼吸机治疗期间，观察组咽干3例，呼吸机相关肺炎2例，鼻面部创伤1例，总发生率11.32%（6/53）；对照组咽干2例，呼吸机相关肺炎2例，鼻面部创伤1例，总发生率9.43%（5/53），两组患者的呼吸机相关不良反应比较差异无统计学意义（χ2=0.101，P=0.750）。

3  讨论

COPD的主要症状为慢性咳嗽、咳痰，易被患者忽略，当出现感染或感冒后，极易导致病情加重，甚至出现急性呼吸衰竭[8-9]。对AECOPD合并急性呼吸衰竭的患者，呼吸支持治疗必不可少，包括控制性氧疗、经鼻高流量湿化氧疗、BiPAP及有创通气等，其中BiPAP可有效避免气管插管相关的附加损伤，包括气道损伤、呼吸机相关性肺炎及镇静剂使用，是目前治疗AECOPD合并急性呼吸衰竭的首选呼吸支持方式[10]。但患者通常痰液黏稠，单一应用BiPAP治疗效果不理想，患者常出现病情反复加重。因此，临床需积极寻找有效用药方案联合治疗，提高AECOPD合并急性呼吸衰竭患者的治疗效果。噻托溴铵是一种具有长效性、特异性的抗胆碱能药物，可松弛支气管平滑肌、扩张支气管，并具有抑制腺体分泌及炎症反应的作用，有利于降低痰液黏稠度[11]。

本研究發现，与对照组比较，观察组患者的总有效率、肺功能指标均较高，可见AECOPD合并急性呼吸衰竭患者采取噻托溴铵联合BiPAP治疗效果显著。

噻托溴铵可竞争性且可逆性抑制M3受体，使支气管平滑肌得到松弛，有利于肺功能的改善[12]。同时，噻托溴铵与M3受体解离非常慢，解离半衰期显著长于异丙托溴铵，作用时间可持续24h以上，所以临床采用噻托溴铵吸入剂可得到很好的治疗效果。

本研究发现观察组患者经治疗后血气指标改善优于对照组。分析原因：噻托溴铵为抗胆碱能药物，可与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，使乙酰胆碱的释放与合成减少，发挥扩张支气管作用；还可竞争性、可逆性抑制毒蕈碱受体，松弛支气管平滑肌，促进患者呼吸功能恢复，从而改善患者的血气指标。Feldman等[13]研究证实噻托溴铵可显著缓解COPD患者的呼吸困难，减少急性发作次数。

炎症反应是COPD病情严重程度及好转的重要指标，可用于评价病情的发展及预后。本研究结果显示，观察组患者的炎症因子水平均显著低于对照组。提示噻托溴铵可有效减轻炎症反应，抑制副交感神经末稍释放乙酰胆碱，从而抑制血清炎症因子活化和释放，显著减轻气道炎症反应[14-15]。噻托溴铵是一种抗胆碱能药物，可引起抗胆碱能症状和体征，如口干、便秘等不良反应，同时在使用呼吸机治疗过程中，若不正确、规范使用也容易出现咽干、呼吸机相关肺炎、鼻面部创伤等不良反应。本研究结果表明，两组患者治疗期间出现的呼吸机不良反应和药物相关不良反应比较均无明显差异。

综上所述，噻托溴铵对提高AECOPD合并急性呼吸衰竭的临床疗效有明显作用，患者的肺功能和血气指标得到有效改善，从而减轻临床症状，值得临床推广应用。但在联合治疗过程中应注意口干、便秘、头晕等抗胆碱能药物引发的不良反应，及时采取干预措施以提高患者的生存质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2022–11–29）

（修回日期：2023–12–20）