胰腺癌转移的影响因素及其临床意义

生佳男 金爱花

(延边大学附属医院消化内科,吉林 延吉 133000)

在世界范围内,胰腺癌发病率居恶性肿瘤中的第10位,在癌症死亡原因中占据第7位〔1〕。根据2021年癌症相关数据统计结果,美国胰腺癌新发病例约60 430例,死亡病例约48 220例,列于肺癌、支气管癌及结直肠癌之后〔2〕。据流行病学分析,胰腺癌将上升至美国第二大癌症死亡原因及欧盟第三大癌症死亡原因〔3〕。一直以来胰腺癌治疗成功率相对较低的原因主要包括：缺乏适当的筛查和诊断方法、胰腺解剖位置深、组织活检取材困难、病情发展快及对放疗或化疗反应率低〔4〕。多数患者确诊时已出现转移,预后极差。因此早期预测胰腺癌转移发生的风险,可在胰腺癌诊疗方案的合理选择,改善胰腺癌患者的预后、降低患者的精神压力及经济负担、减少公共社会医疗资源占用等多方面表现出较高的临床价值。本研究探讨胰腺癌转移的影响因素及其临床意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2011年1月至2020年12月就诊于延边大学附属医院的胰腺癌患者447例,未转移248例,转移199例。纳入标准：(1)于延边大学附属医院就诊及诊断明确的胰腺癌患者;(2)临床资料完整。排除罹患或合并非胰腺癌原发性恶性肿瘤患者。转移组与未转移组年龄、性别及胆石症病史差异有统计学意义(P<0.05),其余一般资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

1.2方法 收集胰腺癌确诊患者一般信息及临床资料,主要有年龄、性别、种族、体质量指数(BMI)、既往史、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤标志物〔糖类抗原(CA)199、CA125、血清癌胚抗原(CEA)〕、外周血指标(白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、血钙、白蛋白、胆汁酸)。并进一步计算出血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与白蛋白比值(PAR)、血小板与白细胞比值(PWR)、全身免疫炎症指数(SII)。胰腺癌的诊断标准依据《中国胰腺癌诊治指南(2021)》〔5〕。

1.3统计学处理 采用SPSS26.0软件进行χ2检验、秩和检验、多因素二元Logistic回归模型分析、Fisher精确检验,应用受试者工作特征(ROC)曲线分析预测胰腺癌转移变量的特异度和灵敏度。

2 结 果

2.1两组临床资料及实验室资料比较 两组肿瘤部位、肿瘤直径差异有统计学意义(P<0.05)。两组中性粒细胞、NLR、白细胞、SII、CA125、CA199、CEA、血小板、PAR、PWR及胆汁酸差异有统计学意义(P<0.05)。血钙、PLR、白蛋白及淋巴细胞差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组临床资料与实验室资料比较〔M(P25,P75)〕

2.2胰腺癌转移相关指标的临床价值 联合检测(CA125+CEA+PWR+NLR+白细胞)的曲线下面积(AUC)最大,明显优于单独检测(P<0.05),见表3、图1。计算CA125、CEA、PWR、NLR、白细胞及5项联合的灵敏度及特异度,其中CA125的灵敏度最高,但特异度较低,CEA特异度最高,但灵敏度较低,而联合检测的灵敏度及特异度明显优于单独检测,见表4。

图1 CA125、CEA、PWR、NLR、白细胞单项及联合检测对胰腺癌转移的预测ROC曲线

表3 相关指标预测胰腺癌转移的AUC

表4 联合检测及单项检测对胰腺癌转移的预测灵敏度和特异度

2.3胰腺癌转移相关因素的多元 Logistic 回归分析 CA125、CEA、NLR、肿瘤部位(胰体、胰尾、双部位)为胰腺癌转移的独立危险因素(OR>1,P<0.05),胆汁酸、年龄分类、PWR为胰腺癌转移的独立保护因素(OR<1,P<0.05),见图2。

图2 胰腺癌转移相关因素多元Logistic回归分析

3 讨 论

胰腺癌作为高度侵袭性肿瘤之一,初期临床症状多不典型,就诊时多已处于末期,伴局灶或远处转移,导致生存期极低〔6〕。当胰腺癌确诊转移后,往往预示着更差的预后及更短的生存时间,是胰腺癌相关死亡的重要原因之一。因此,探讨影响患者转移的相关因素,对及时调整治疗方案及延长患者生存期有所益处。

一篇关于中国胰腺癌流行病学的〔7〕报道,中国胰腺癌最常见的年龄组为55～79岁。另一篇流行病学文章〔8〕表明,美国89.4% 的新发胰腺癌病例发生在55岁以上的患者中,最常见于65～74岁的人群。与本研究结果相符。一项基于老年转移性胰腺癌患者的临床特征研究〔9〕发现,老年患者中胰腺癌转移的诊断率均低于年轻患者,转移部位包含肝、肺、脑或骨,该报道支持本研究结果。

胆汁酸分泌过多可能导致其反流到胰管上皮细胞或腺泡细胞,胰腺癌则起源于这些细胞。关于胆汁酸与胰腺癌癌变的研究发现〔10〕,血清中胆汁酸浓度的增加可能会抑制胰腺癌的进展。而一篇关于肠道微生物群与胆汁酸的研究表明〔11〕,胆汁酸既具有抑制炎症相关的肿瘤发生发展作用,又会导致免疫系统失衡加速肿瘤进展,作用的不同与胆汁酸成分及作用靶点等有关。Sylman等〔12〕研究发现,在肿瘤转移阶段和化疗期间,血小板计数会减少。研究〔13〕发现,PWR下降与胰腺癌患者的不良预后相关,可作为胰腺癌患者的独立预后标志物。本研究表明,PWR、胆汁酸对预测胰腺癌远处转移有一定临床价值。

根据相关文献〔14〕,只有20%～25%的原发性胰腺癌位于胰体尾部,大多数都位于胰头部。本研究所收集数据与上述数据相近。Artinyan 等〔15〕研究发现,胰头和胰体发生远处转移概率低于胰尾(P<0.001)。研究〔16〕表明,胰体尾癌在抗肿瘤免疫反应的抑制和免疫回避方面,可能比胰头癌更具异质性,显示出更强的侵袭性。且相关基因研究发现,胰体尾癌富含鳞状亚型基因,通过参与肿瘤发生、转化等多种代谢途径,进一步使DNA结构不稳定,更具侵袭性〔17〕。与本研究结果相符。

CA199是检测胰腺癌常用的血清标志物,Tsavaris等〔18〕研究发现,胰腺癌局部复发或转移与高水平CA199相关。CEA是消化道肿瘤常用标志物之一。一篇关于CEA、CA199与胰腺癌预后的文章〔19〕报道,胰腺癌病情发展及淋巴结转移,与CA199、CEA表达程度有关。另一篇关于血清肿瘤标志物预后价值的研究〔20〕表明,胰腺癌患者术前血清CEA及 CA199高低与胰腺癌远端转移相关。胰腺癌的进展中CA125也起着重要作用,它升高通常预示着肿瘤负荷增加或出现转移的可能〔21〕。一篇关于胰腺癌临床特征的研究〔22〕发现,胰腺癌转移患者较未转移患者CA125数值明显上升。本研究结果与上述报道相一致,表明CA199、CEA及CA125的升高对胰腺癌远处转移有预测价值。

中性粒细胞分泌的血管内皮生长因子等,可帮助肿瘤微环境中的血管生成,抑制淋巴细胞和自然杀伤细胞的免疫活性,促进肿瘤的生长和转移〔23〕。同样,淋巴细胞减少,降低了肿瘤的免疫应答,促成肿瘤的增殖和转移。结合本研究多因素回归分析结果,NLR可用于预测胰腺癌远处转移。

综上,CA125、CEA、NLR、肿瘤部位(胰体、胰尾、双部位)及联合检测(CA125+CEA+PWR+NLR+白细胞)可评估胰腺癌转移风险,上述指标具有易检测、价格低廉、可多次获取等优点,可帮助临床医生对转移风险提高警惕,并及早进行临床干预。