亚抗菌剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮

曾华 陈贞娟 黄开云 钟永军 梁子芬

[摘要]目的：探討亚剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮的疗效及安全性。方法：于2021年3月-2022年11月，选取笔者医院皮肤科门诊确诊的中重度痤疮患者90例，按照随机数字表法分为A组与B组和C组，每组30例。A组患者给予亚剂量（40 mg/d）多西环素片联合复合酸治疗，B组患者给予常规剂量（100 mg/d）多西环素片联合复合酸治疗，C组给予患者常规剂量（100 mg/d）多西环素片，总疗程12周。比较各组的临床效果，痤疮严重程度及不良反应。结果：治疗后，A组、B组的总有效率明显高于C组（P＜0.05）；治疗12周后，各组粉刺、丘疹、脓疱、囊肿、结节皮损均低于治疗前，临床症状评分及GAGS评分比较，结果显示A组、B组均低于C组（P＜0.05），A组、B组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；A组总不良反应发生率明显低于B组、C组（6.67%，83.33%，86.67%，P＜0.05），C组胃肠道不良反应发生率较高。结论：亚剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮的临床效果，与常规剂量多西环素联合复合酸的临床效果相当。但亚剂量多西环素不良反应发生率低，特别是胃肠道反应发生率更低，患者耐受度高，具有使用及推广价值。

[关键词]痤疮；中重度；多西环素；亚抗菌剂量；复合酸；安全性

[中图分类号]R758.73+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）02-0086-04

Clinical Evaluation of Subantimicrobial-dose of Doxycycline Combined with Compound Acid in the Treatment of Moderate to Severe Acne

ZENG Hua，CHEN Zhenjuan，HUANG Kaiyun，ZHONG Yongjun，LIANG Zifen

（Department of Dermatology and Venereology，Beihai People’s Hospitol，Beihai 536000，Guangxi，China）

Abstract： Objective  To investigate the efficacy and safety of subantimicrobial -dose of doxycycline combined with compound acid in the treatment of moderate to severe acne. Methods  From march 2021 to november 2022， a total of 90 patients with moderate to severe acne who was selected in the dermatology department of the author's hospital， and they were divided into A、B、C groups，with 30 cases in each group. Group A was given subdose （40 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group B was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group C was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets， a total course of treatment for 12 weeks. The clinical effect， severity of acne， and adverse reactions of each group were compared. Results  After treatment， the total effective rate of group A and B was significantly higher than that of group C （P＜0.05）. After 12 weeks of treatment， pimples， papules， pustules， cysts and nodular lesions in all groups were lower than before treatment. The results of comparison of clinical symptom scores and GAGS severity showed that there were significant differences between group A and Group C （P＜0.05）， while there was no statistical significance between group A and group B （P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in groups B and C （6.67%， 83.33%， 86.67%， P＜0.05）.The group C had a higher incidence of gastrointestinal adverse events. Conclusion  The clinical effect of Subantimicrobial -dose of Doxycycline Combined with compound acids in the treatment of moderate and to severe acne is similar to that of conventional dose doxycycline combined with compound acid， but the adverse reactions of subantimicrobial-dose of doxycycline are low， especially the incidence of gastrointestinal reactions is lower， the tolerance of patients is high， and it has the use and promotion value.

Key words： acne; moderate to severe; doxycycline; subantimicrobial-dose; compound acid; safety

痤疮是一种常发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，轻度痤疮以粉刺或丘疹为主要表现；而中重度痤疮以脓疱、结节等为主要表现，其炎症重且病程较长，易反复，大大影响了患者的正常生活质量及心理状态[1-2]。目前对于中重度痤疮口服抗生素是最常用的系统治疗方法，其中四环素类的多西环素及米诺环素最为常用。多西环素治疗中重度痤疮常规剂量100～200 mg/d，疗程6～8周或更长，长期给药极易不理想[3]。国外有研究显示[4]，亚抗菌剂量（40 mg/d）多西环素治疗痤疮更具优势，具有明显的治疗效果，同时不产生耐药及菌群失调等不良反应，国内关于该方面的研究鲜有报道。本研究通过探讨亚抗菌剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮的疗效及安全性，以期为临床提供参考依据，现报告如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：收集2021年3月-2022年11月在广西壮族自治区北海市人民医院皮肤科门诊确诊的中重度痤疮患者。共90例，均为面部痤疮问题，其中女54例，男36例，年龄16～40岁，平均年龄（24.34±4.05）岁。病程12～48个月，平均（25.37±3.85）个月；中度55例，重度35例。按随机数字法将笔者科室门诊确诊为中重度痤疮的90例患者分为A、B、C组，每组30例。三组基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：①中重度痤疮的诊断标准符合《中国痤疮治疗指南（2019修订版）》[5]；②患者的诊疗依从性较好，自愿接受该方案治疗，定期随访并完成治疗；③治疗前确定无系统性疾病，血常规、肝肾功能均无异常。

1.2.2 排除标准：①治疗前3个月使用其他口服或外用治疗痤疮的药物；②治疗前1个月内系统使用抗生素者；③治疗前半年进行果酸换肤术患者；④治疗前半年应用异维A酸口服者；⑤表现为结节、囊肿伴瘢痕形成的Ⅳ级重度痤疮及变异型痤疮如暴发性痤疮及聚合性痤疮。

1.2.3 脱落条件：①患者原因要求退出研究；②因不良反应不能耐受治疗者。

1.3 方法

1.3.1 复合酸治疗方法：患者清洁面部后，留存照片。操作时，患者取仰卧位，在眼周、鼻翼两侧、口周涂凡士林保护黏膜。取适量复合酸（绽依；20%甘醇酸及10%水杨酸；西安惠普生物科技有限公司）快速均匀涂于面部，过程中密切观察皮肤状况，正常情况下到达治疗时间时（3～6 min）中和并清洁皮肤；当皮肤出现白霜或者患者出现较强的灼热刺激感时，应立即用中和乳提前中和皮肤。术后敷医用面膜并冷喷15～20 min。每次复合酸治疗后1周内避免化妆及使用其他特殊用途护肤品。在整个治疗过程中，应注意保湿防晒，严格使用医用保湿剂。

1.3.2 A组：给予盐酸多西环素片[开封制药（集团）有限公司，国药准字H41020946]40 mg口服，1次/天，1周后给予复合酸行化学换肤术，每3周一次，共4次。

1.3.3 B组：给予盐酸多西环素片100 mg口服，1次/天，1周后给予复合酸，治疗时间同A组。

1.3.4 C组：给予盐酸多西环素片100 mg口服，1次/天。全部患者口服盐酸多西环素片的治疗时间均为7周。

1.4 疗效评价：根据临床症状对患者炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿及粉刺按四级评分法评分[6]。疗效指数=（治疗前总评分-治疗后总评分）/治疗前总评分×100%。痊愈为疗效指数≥90%；显效为疗效指数60%～89%；好转为疗效指数20%～59%；无效为疗效指数＜20%。总有效率=（痊愈+显效+好转）例数/总病例数×100%。

1.5 观察指标：治疗前后，采用痤疮综合分级系统量表（Global acne grading system，GAGS）对三组患者进行评分，1～18分为轻微，19～30分為中度，31～38分为重度，39分以上为极重度，GAGS评分越高表示痤疮越严重。

1.6 安全性评价：每次治疗前询问患者在接受治疗过程中是否出现不良反应、体征并记录。计算不良反应发生率，不良反应发生率=发生不良反应的例数/总例数×100%。

1.7 统计学分析：本次研究的数据处理使用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料使用率（%）、构成比表示，采用χ2检验；计量资料使用（x¯±s）表示；三组之间两两对比采用t检验。等级资料采用秩和检验H。P＜0.05表示差异有统计学差异。

2  结果

2.1 临床症状评分比较：治疗前三组临床症状总评分对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），随着治疗时间延长，治疗后各组粉刺、丘疹、脓疱、囊肿、结节皮损评分低于治疗前，A组、B组临床症状评分低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），A组与B组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 三组患者治疗前后GAGS评分比较：治疗前三组患者GAGS评分对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗12周后三组患者严重程度均相较于治疗前降低，且治疗后严重程度由中重度转为轻度（P＜0.05）。A组、B组GAGS评分均低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），A组与B组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 三组治疗总有效率比较：经过12周的治疗，三组治疗后各组总有效率分别为A组100.00%、B组100.00%、C组80.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。A组与B组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 三组不良反应发生情况比较：三组患者均未发生严重不良反应。A组不良反应发生率为6.67%；B组不良反应发生率为83.33%；C组不良反应发生率86.67%。A组不良反应率明显低于B组、C组（P＜0.05）。所有不良反应均经对症处理后好转。见表4。

2.5 典型病例：某男，19岁，面部中重度痤瘡，病程15个月，表现为面部粉刺、丘疹、脓疱等多形性皮损为主；采用亚剂量多西环素联合复合酸进行治疗，治疗16周后患者痤疮症状得到明显改善，脓疱完全消失。见图1。

3  讨论

临床上痤疮主要表现为白头或黑头粉刺、丘疹、脓疱、结节及囊肿等，由于具有较高的发病率，尤其是中重度痤疮，其病程长，易反复发作，若不能得到有效的治疗，易留下毛孔粗大、色素沉着或瘢痕，给患者的身心健康带来不良影响[7-8]。痤疮的发病机制包括遗传背景下激素诱发的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等感染及免疫反应等。抗菌消炎是痤疮治疗的基础，目前口服抗生素治疗中重度痤疮中四环素类的多西环素及米诺环素最为常用[9]。但中重度痤疮常表现为炎性丘疹、脓疱等，病情较重，目前多采用全身治疗联合局部治疗或化学物理治疗，均取得良好的临床效果[10-11]。

化学换肤是指在皮肤上使用一种或数种化学制剂，使表皮和（或）真皮浅层部分剥脱，通过降低角质形成细胞间粘附性，纠正毛囊导管口角化，促进黑素颗粒脱落，刺激胶原蛋白重组，以达到辅助治疗痤疮、色素异常等皮肤病、改善肤质皮肤老化的目的。近年来，果酸、维A酸、水杨酸等化学换肤剂单独用于痤疮治疗的安全性和有效性已得到大量文献数据的证明，由较好临床效果[12-14]。本研究中的复合酸主要成分是20%甘醇酸（α-羟基酸）及10%水杨酸（β-羟基酸）。甘醇酸是果酸家族中分子量最小的一种，具有很强的渗透性，通过活化类固醇硫酸酯酶和丝氨酸蛋白酶降解桥粒，加快角质层细胞脱落，促进角质形成细胞的新陈代谢，促进和加速胶原蛋白的合成，增加真皮层厚度，恢复面部弹性，使皮肤光滑、润泽，可减少角质堆积，减轻毛囊皮脂腺导管角化过度，促进皮脂的排出，同时能抑制痤疮丙酸杆菌生长，有效控制痤疮的进展[15]。水杨酸，其脂溶性特征可以通过脂质通道，进入到角质及毛孔深处以及皮脂腺的通道，纠正油脂、皮脂腺过度分泌，以及皮脂腺内炎症的效果，并抑制粉刺的产生，具有控油、消炎、杀菌的作用[16]。亚洲人的Fitzpatrick分型属于Ⅲ～Ⅳ型，在接受治疗时易出现炎症及炎症后的色素沉着。单一酸治疗浓度越高对肌肤的刺激性就会越大，色素沉着的概率就越高。而两种不同结构的酸的联合使用降低了各单一酸的浓度，避免单一酸高浓度治疗对肌肤造成炎症后色素沉着、炎症性红斑，也降低了水杨酸引起皮肤干燥及中毒等不良反应，安全性能及美容效应更高。

本研究中，A组采用亚剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮，B组采用常规剂量多西环素联合复合酸，两组均取得了良好的治疗效果，总有效率差异无统计学意义。而C组单用多西环素治疗中重的痤疮的有效率仅80.00%，明显低于以上两组。治疗12周后，临床症状评分及GAGS评分对比，A、B组均优于C组。研究结果提示，多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮患者较单一使用多西环素临床效果更好。

目前认为多西环素是治疗痤疮最有效的抗生素，可以作为一线的首选治疗[17]。多西环素可抑制基质金属蛋白酶活性，减少激肽释放酶活化，下调TNF-α、IL-8、IL-10等炎性细胞因子，抑制白细胞趋化，从而抑制炎性反应[18]。但多西环素治疗中重度痤疮常规剂量100～200 mg/d，疗程长达6～8周或更长，长期应用可带来胃肠道反应、抗生素耐药、光敏反应、菌群失调等副作用[19]，患者不能坚持治疗而导致治疗失败。国外有研究报道[20]，亚剂量（40 mg/d）多西环素具有较好抗炎作用，治疗痤疮的效果更明显，且不产生耐药及菌群失调等不良反应。抗生素的亚抗菌剂量是指可维持抗炎作用但没有抗菌作用的剂量，降低了抗生素耐药的可能性。

本研究中A组总不良反应率6.67%明显低于其余两组（83.33%、86.67%）。A组仅2例出现胃肠道反应，而使用常规剂量的多西环素B组、C组分别为15例、16例。研究结果提示与常规疗法每天口服多西环素100 mg比较，口服亚剂量多西环素可以明显降低胃肠道等不良反应。亚剂量多西环素其治疗痤疮的作用机制包括抑制病理性基质金属蛋白酶的活性、调节细胞因子、抑制痤疮丙酸杆菌脂肪酶的产生、抑制白细胞趋化作用和激活及抗氧化作用，可见这种低剂量的给药方式可通过多种机制阻断痤疮的炎症，而无细菌耐药、光毒性反应、胃肠道反应、菌群失调等药物相关不良反应[21]，与本研究结果一致。

亚剂量多西环素与常规剂量多西环素相比治疗中重度痤疮的不良反应明显降低，患者耐受度高，同时联合复合酸抑制痤疮形成，提高中重度痤疮治疗的有效率，具有使用及推广价值。

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[收稿日期]2023-02-13

本文引用格式：曾华，陈贞娟，黄开云，等.亚抗菌剂量多西环素联合复合酸治疗中重度痤疮[J].中国美容医学，2024，33（2）：86-89.