瑞马唑仑用于亚高原人群镇静诱导的90%有效剂量研究

吴 婕,张学蕊,朱洪宽,杨雪辉,沈国灿,李建钢

(曲靖市第一人民医院麻醉科,云南 曲靖 655000)

瑞马唑仑是超短效γ-氨基丁酸A受体(γ-aminobutyric acid type A,GABAA)激动剂,血浆蛋白结合率90%,具有起效迅速、镇静作用可靠、恢复快、代谢产物无活性、药物间相互作用的潜在性低、其镇静作用可被氟马西尼逆转等优点[1]。已有研究显示,瑞马唑仑用于在区域神经阻滞或椎管内麻醉下接受手术的患者可获得满意的镇静效果,有效消除患者的紧张、焦虑情绪,不良反应少[2]。已知高原低氧环境影响高血浆蛋白结合率药物的药代动力学,可使药物清除率显著降低和半衰期延长[3],高原环境的用药方案须酌情调整。瑞马唑仑用于亚高原人群镇静诱导的有效剂量尚少研究,本研究探讨瑞马唑仑用于区域神经阻滞或椎管内麻醉亚高原人群镇静诱导的90%有效剂量(90% effective dose,ED90),为瑞马唑仑在亚高原人群的安全应用提供科学依据,现报道如下。

资料与方法

1.1 研究对象

本研究亚高原人群定义为出生并长期(近10年)居住于曲靖市(平均海拔2000米,医学定义上属于亚高原)人群;纳入2022年6月-2022年12月间在云南省曲靖市第一人民医院择期在区域神经阻滞或椎管内麻醉下接受手术的53例患者。

1.1.1 纳入标准

(1)充分了解、自愿参加本项研究,签署知情同意书;(2)出生并十年内居住在本地区曲靖市,择期在区域阻滞或椎管内麻醉下行手术患者;(3)ASA分级I和II级;(4)年龄18～65岁,性别不限;(5)BMI:18～30 kg/m2;(6)能与研究人员有效沟通。

1.1.2 排除标准

(1)术前使用影响镇静效果的其他药物(γ-氨基丁酸受体激动剂、苯二氮类和非苯二氮类镇静催眠药、阿片类镇痛药物、单胺氧化酶抑制剂等),末次使用时间距手术时间短于5个半衰期(以实际药物说明书为准);(2)合并严重肝、肾、心脑血管、代谢系统疾病;如术前肝功能异常:天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶 ≥ 1.5×正常上限(Upper limit of normal,ULN)和/或总胆红素 ≥ 1.5 × ULN;术前肾功能异常:血肌酐 ≥ 1.5 ×ULN;(3)合并偏头痛、癫痫发作等神经系统疾病;(4)合并精神疾病;(5)术前一天坐位收缩压 ≥ 160mmHg 和/或舒张压 ≥ 100mmHg);坐位收缩压 ≤ 90mmHg;(6)已知对苯二氮类药物及瑞马唑仑赋形剂过敏或禁忌;(7)研究期间可能因酒精、毒品、药品戒断而影响药物的有效性及安全性评价的患者;(8)妊娠或哺乳期的女性。

患者及近亲属或法定代理人签署知情同意书,满足所有纳入标准且不符合任一排除标准的方可入组本试验。本研究已获得曲靖市第一人民医院医学伦理审查分会批准(批件号:伦审2022-011(科)-01)。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉操作和药品配制

术前访视评估纳入符合标准患者并签署知情同意;患者术前6h 禁食,2h 禁饮,入手术室后监测无创血压、心电图、脉搏氧饱和度;开通上肢浅静脉输液通道;面罩吸氧5L/min。根据患者的目标剂量和体重计算瑞马唑仑(某公司,国药准字H20190034)总量,稀释至20mL,三方核查无误。常规行椎管内麻醉或区域神经阻滞麻醉,待外科医生切皮,患者无疼痛主诉后,使用微量注射泵静脉泵注瑞马唑仑药液,输注速度1200mL/h,注射器排空所需时间1min。

1.2.2 观察指标

用药前记录患者的改良警觉/镇静(modified observer’s assessment of alert/sedation,MOAA/S)评分,开始泵注瑞马唑仑时保持环境安静,让患者从1至100大声循环计数,其间使用MOAA/S量表评估镇静深度,记录第1、3、5、7、10 min的MOAA/S评分。完成MOAA/S评分后继续静脉泵注瑞马唑仑0.4～0.5 mg·kg-1·h-1维持脑电双频指数(bispectral index,BIS)于55～65[4]。若患者在给药后任一时间节点的镇静深度达到MOAA/S评分<2分,则定义为阴性(达到预期镇静深度);若患者未停止计数或虽入睡但各时间节点的MOAA/S评分始终≥2分,则定义为阳性(未达到预期镇静深度)。根据预试验,瑞马唑仑用量为0.075mg/kg时,患者首次出现停止数数,故本研究首例入组患者的瑞马唑仑用量为0.075mg/kg,下一例患者的瑞马唑仑目标用药剂量根据上个患者的结果,参照抛偏倚硬币(biased coin design,BCD)法[5,6]决定。若上个患者结果为阳性,则下个患者瑞马唑仑升高 1个剂量梯度;若上个患者用药后被判定为阴性,采用随机信封法决定下一例患者瑞马唑仑剂量,下一例有11%的概率降低瑞马唑仑1个剂量梯度,有89%的概率维持上一例的剂量;设定瑞马唑仑相邻剂量梯度为0.025 mg/kg。麻醉过程中发生低氧血症(SpO2<90%)时增加吸入氧浓度和氧流量,必要时抬下颌,面罩供氧,人工辅助通气;出现低血压(收缩压下降幅度超过基础值20%或收缩压<90 mmHg),给予多巴胺2mg 或去甲肾上腺素4ug;如出现心动过缓(HR<45次/min),给予阿托品0.3mg,必要时可重复给予。

记录瑞马唑仑输注前和输注后第1、3、5、7、10min的MOAA/S评分,同时记录相应节点的心率、血压和氧饱和度。观察不良反应,包括呛咳,注射痛、恶心呕吐、低氧血症、心动过缓、瘙痒、尿潴留、药物过敏的情况。本试验观察期为手术开始至术后72 h内,其中患者离院至术后72 h情况采用电话随访方式收集。

1.3 统计分析

2 结果

完成观察的53例患者中,男30例、女23例,平均年龄 43.8±12.7岁,平均BMI 23.1±2.8 kg/m2,ASA I级 18 例、Ⅱ级 35例。椎管内麻醉37例,神经阻滞麻醉16例。瑞马唑仑镇静诱导序贯试验,见图1。

图1 瑞马唑仑用于亚高原人群镇静诱导序贯图

Isotonic回归计算得到所需ED90为0.176(95%CI:0.166～0.192mg/kg),概率回归法计算得到ED90为0.178(0.164～0.207)mg/kg。瑞马唑仑的镇静诱导量-效关系,见图2。

图2 瑞马唑仑用于亚高原人群镇静量-效关系图

与给药前比较,给药后3 min,5 min,7 min,10min患者血压呈明显下降趋势(P<0.01),差异有统计学意义,但总体下降幅度在20%内。与给药前比较,给药后1、3、5、7min患者心率无显著差异(P>0.05);至第10min,心率稍下降,差异有统计学意义(P<0.05),但仍在临床正常值(60～100次/分)范围内。与给药前比较,给药后10min内患者脉氧饱和度均在临床正常值(脉氧饱和度>90%)范围内。与给药前比较,给药后第1、3、5、7min内患者MOAA/S评分明显下降(P<0.01),差异有统计学意义;至给药后第10min MOAA/S评分与给药前相比差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 不同时间点收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、MOAA/S评分比较(n=53)

用药后,6例(11.3%)患者出现低氧血症,予以抬下颌面罩供氧后恢复正常;6例(11.3%)患者出现轻微呛咳;4例(5.7%)患者血压下降超术前20%,使用去甲肾上腺素4ug提升血压;术后24、72h随访患者,患者无明显不适。

3 讨论

瑞马唑仑入血后约90% 与人血清蛋白结合,其药物分解代谢不依赖肝肾功能,通过血浆中非特异性胆碱酯酶水解为唑仑丙酸,代谢产物主要经尿液排出[7]。高海拔地区可诱发生理变化,导致心血管系统、肺系统、胃肠系统、药物代谢酶系统、肾脏排泄系统等多个生理系统出现低气压缺氧反应[8,9],导致人血浆总蛋白和白蛋白浓度升高,药物蛋白质结合增加[10]。因此,高原环境可能影响瑞马唑仑的吸收、分布、代谢和排泄,改变药物药代动力学。本研究发现,在亚海拔高原地区,椎管内麻醉或神经阻滞下单次静脉推注瑞马唑仑镇静,概率回归法计算得到ED90为0.178(95%CI:0.164～0.20 7 mg/kg),初步探索了瑞马唑仑用于亚高原人群镇静诱导的按体重给药方案,验证安全性、有效性,为瑞马唑仑用于高原地区患者个体化镇静诱导提供参考。

一项安慰剂、咪达唑仑、瑞马唑仑对照评估瑞马唑仑的安全性、药代动力学和药效学的递增剂量研究中,瑞马唑仑0.075 mg/kg是获得镇静作用的最低剂量,且镇静作用呈剂量依赖性[11]。本研究预试验中单次静注瑞马唑仑0.075mg/kg时也观察到患者停止计数,与该报道一致,故将0.075mg/kg设为本研究的初始剂量。瑞马唑仑镇静诱导效果确切,可达到MOAA/S评分≤2 分的镇静深度;本研究中单次静脉推注后10min患者MOAA/S评分可恢复到用药前,提示体内代谢迅速,适于临床短小手术的镇静诱导,尤其消化内镜、和支气管镜诊疗操作、关节复位等手术,有助于顺利实施手术和缩短苏醒时间和住院时间[12,13]。

本研究应用瑞马唑仑的不良反应总发生率约28%,无严重不良反应,提示瑞马唑仑有轻度抑制循环、呼吸的风险,应用时须严密监测。但安全性高于丙泊酚[14-17]。本研究尚存在以下不足:瑞马唑仑的预期效果受患者背景病及其严重程度、手术种类及复杂程度等多因素干扰,故本研究选择ASA分级I和II级,行短小手术的患者,受试人群相对局限,后期会扩大人群进一步研究;另外,研究设计的剂量梯度偏大,可能造成最终结果和95%可信区间增大;研究未针对性别分组,难以发现瑞马唑仑镇静效果的性别差异[18];未与平原、高原人群对比,有待进一步探索。

综上所述,瑞马唑仑用于亚高原人群镇静诱导安全有效,ED90为0.178 mg/kg。