基于“阴阳消长转化”理论分期针刺对早发性卵巢功能不全患者卵巢功能的影响

岳昌华，牛向馨，王小蔓，刘 穗，罗小妹，郑全成

（1. 琼海市中医院妇科，海南 琼海 571400；2. 琼海市中医院生殖医学科，海南 琼海 571400；3. 三亚中医院针灸科，海南 三亚 572022）

早发性卵巢功能不全（POI）是指女性40 岁前出现卵巢功能障碍，主要表现为月经异常、卵泡刺激素（FSH）水平升高、雌激素波动性下降引起的围绝经期症状[1]。目前，西医治疗早发性卵巢功能不全以激素替代疗法为主，以帮助患者建立新的月经周期，但存在停药后复发、远期疗效不理想、不良反应多等[2]。中医根据POI 的症状归属于“闭经”“不孕”“月经后期”“血枯”等范畴，中医认为POI 与痰、火、瘀、风、虚等有关。POI 患者就诊多因不孕、月经不调等，故治疗POI 患者宜先调理月经[3]。本研究根据月经不同分期及月经周期“阴阳消长转化”的生理特点选取不同穴位进行针刺治疗，有助于促使POI 患者阴阳正常消长转化，调理月经[4]。目前关于基于“阴阳消长转化”理论分期针刺治疗POI 的研究较少，基于此，本研究选取150 例肾虚肝郁型POI 患者，旨在探讨基于“阴阳消长转化”理论分期针刺在肾虚肝郁型POI 患者中的应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机数表法将2019 年12 月－2022 年12月琼海市中医院门诊就诊的150 例肾虚肝郁型POI患者分为对照组与观察组，各75 例。对照组，年龄27 ～42 岁，平均（31.89±4.87）岁；病程10 ～44 个月，平均（27.06±14.54）个月；观察组，年龄28 ～43 岁，平均（32.15±5.02）岁；病程10 ～43 个月，平均（26.98±14.47）个月。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。琼海市中医院医学研究伦理委员会已对本研究试验设计进行审核，并予以批准（伦理编号：ZYY1912091）。

1.2 纳入、排除、脱落及剔除标准

1.2.1 纳入标准 西医诊断标准依据2017 年《早发性卵巢功能不全临床诊疗中国专家共识》[5]制定：1）18 岁＜年龄＜40 岁；2）月经稀发或停经至少4个月以上；3）至少2 次血清基础FSH ＞25 U·L-1（间隔＞4 周）；4）血清抗苗勒管激素（AMH）≤1.1 ng·mL-1；5）双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2 ～10 mm 的AFC 之和小于5 个。以上1）、2）均需具备，3）～5）具备2 项即可。中医证候依据《中医新药临床研究指导原则（试行）》[6]中关于“闭经”“不孕”“月经后期”的相关诊断标准拟定肾虚肝郁证：主症见月经后期，量少，或闭经，腰膝酸软，心情抑郁或烦躁易怒；次症见胸闷叹息、胸胁胀痛，烘热汗出，头晕耳鸣，性欲减退，健忘脱发；舌脉见舌质黯淡，苔薄黄，脉弦细，尺部无力。以上主症必备，次症具备2 症或2 症以上，结合舌脉即可诊断。3 个月内未参加其他临床试验者。知情并签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 因妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman 综合征、多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征等病变引起的闭经者；合并有心血管、肝、肺、肾、造血系统等严重疾病者；严重原发性疾病及精神疾病者。

1.2.3 脱落标准 没有完成临床试验全程观察者（包括失访、患者自行退出、因故不能继续接受治疗等）。

1.2.4 剔除标准 纳入后未接受本研究治疗，或观察期间接受了其他相关方案的治疗者；未能按照治疗方案要求完成治疗疗程者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予激素替代疗法治疗，给予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（芬吗通）（H20150345，Abbott B.V，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg；雌二醇片含雌二醇2 mg）口服治疗，在有月经患者第3 天及闭经患者黄体酮撤药出血后第3 天开始，前14 天给予雌二醇片，用法用量为每次2 mg，每天1 次，后14 天采用雌二醇/地屈孕酮复合片进行治疗，治疗28 d 后停用药物，有月经者和无月经者分别于月经第3 天和末次服药的第7 天开始，进行下1 周期的治疗，连续治疗3 个月经周期。

1.3.2 观察组 给予基于“阴阳消长转化”理论分期针刺。1）取穴：经前期，天枢、曲池、百会、太冲、肝俞、阳陵泉、肾俞、脾俞、归来、印堂、血海、次髎；行经期，地机、三阴交、关元、子宫；经后期，大赫、三阴交、气海、本神、太溪、关元、百会、肓俞、足三里、中脘、神庭；排卵期，地机、气海、阴廉、子宫、三阴交、关元、百会。具体操作：使用一次性无菌针灸针的规格为0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm，0.35 mm×75 mm，完成对患者穴位局部皮肤的常规消毒，随后根据穴位的位置取患者俯卧位或仰卧位，其中在采取仰卧位进行治疗时，要在进行针刺前让其将膀胱排空。分别在肝俞、太冲、太溪、脾俞均直刺10 ～15 mm；百会、本神、神庭向后平刺10 ～15 mm；三阴交、子宫、关元、地机、中脘、血海、阴廉、肓俞、归来、曲池、天枢、阳陵泉、气海、大赫、足三里及肾俞均直刺20 ～30 mm；印堂针刺时提捏皮肤，向下平刺10 ～15 mm；针刺次髎时向正中线斜下针刺60 ～70 mm，针刺角度为45°～70°，入第2 骶后孔中，使针感向会阴部传导。要注意所有穴位都有得气感为宜，针刺完成后，同时用平补平泻捻转法（频率为每分钟150 次，每隔10 min 1 次）行针1 次，留针时间为30 min。并在针刺后对排卵期患者进行电子针疗仪（苏州市华伦医疗用品有限公司，SH-I）治疗，分别在2 侧子宫、气海与关元、2 侧阴廉连接1 组电极，疏密波，将电流强度设置为1 ～5 mA，频率设置为2 Hz/15 Hz，具体设置根据患者耐受度；每隔1 d 治疗1 次，每周治疗3 次。连续治疗3 个月经周期。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 依据《中医病证诊断疗效标准》[7]中的相关内容评估2 组治疗3 个月经周期后的临床疗效：治疗后血清基础FSH ＜25 mIU·mL-1或AMH ＞1.1 ng·mL-1，月经周期恢复正常，且临床症状完全改善为显效；治疗后血清基础FSH ＞25 mIU·mL-1，但较治疗前下降30%以上，或AMH 值≤1.1 ng·mL-1，但较治疗前上升30%以上，月经间断来潮，且临床症状有一定改善为有效；治疗后血清基础FSH 较治疗前下降不足30%或AMH 较治疗前上升不足30%，且临床症状没有改善为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 中医证候积分 于治疗前、治疗1、3 个月经周期后，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》从10 个主要症状方面对患者临床症状进行评分，根据症状无、轻、中、重分别对应0、1、2、3 分，总分为0 ～30 分，分值与症状严重程度呈正比。

1.4.3 心理状态、围绝经期症状评分、睡眠质量及生存质量 于治疗前、治疗3 个月经周期后，采用焦虑自评量表（SAS）评分及抑郁自评量表（SDS）评分评估患者焦虑及抑郁症状评分，满分均为80分，分值越高，焦虑及抑郁症状越严重[8]；采用改良Kupperman 指数（KI）评分[9]评估围绝经期症状，总分为63 分，分值越高，症状越明显；采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）[10]评估睡眠质量，满分为21 分，分值越高，睡眠质量越差；并采用生存质量测定量表-100（QOL-100）[11]评估患者生存质量，满分为100 分，分值越高，生存质量越高。

1.4.4 卵巢功能 分别抽取2 组基础状态下空腹静脉血3 mL，进行离心处理（3 000 r·min-1，15 min），2组治疗前、治疗3 个月经周期后的血清促黄体生成素（LH）、FSH、雌二醇（E2）、AMH 水平采用化学发光法检测，试剂盒购自郑州人福博赛生物技术有限责任公司，并采用深圳开立生物医疗科技股份有限公司生产的S40 型超声彩色多普勒诊断仪检测卵巢总体积（TOV）及双侧卵巢中的基础窦卵泡计数（AFC）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 进行统计学分析。计数资料采用χ2检验进行组间比较，用例（%）表示；符合正态分布的计量资料分别采用独立样本t检验、配对t检验及重复测量方差检验进行组间、组内及多时间点的较，用均数±标准差（±s）表示。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较

见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较（n= 75） 例

2.2 2 组中医证候积分比较

见表2。

表2 2 组中医证候积分比较（±s ，n = 75） 分

表2 2 组中医证候积分比较（±s ，n = 75） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05；与治疗1 个月经周期后比较，▲P ＜0.05

组别 治疗前 治疗1个月经周期后 治疗3 个月经周期后观察组19.98±1.43 9.43±0.87#△ 3.43±0.54#△▲对照组20.04±1.47 14.97±0.87# 8.43±0.76#▲

2.3 2 组心理状态、围绝经期症状评分、睡眠质量及生存质量评分比较

见表3。

表3 2 组心理状态、围绝经期症状评分、睡眠质量及生存质量评分比较（±s ，n = 75） 分

表3 2 组心理状态、围绝经期症状评分、睡眠质量及生存质量评分比较（±s ，n = 75） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别 时间 SAS SDS KI PSQI QOL-100观察组 治疗前 64.87±5.54 69.10±5.32 20.94±5.43 13.93±1.21 46.96±3.54治疗3 个月经周期后 42.43±3.43#△ 51.43±3.32#△ 10.43±4.35#△ 7.54±0.47#△ 80.54±6.43#△对照组 治疗前 65.06±5.59 68.92±5.26 21.10±5.52 14.03±1.26 47.02±3.61治疗3 个月经周期后 56.43±3.51# 58.54±3.76# 13.98±3.54# 9.76±0.49# 67.87±6.65#

2.4 2 组卵巢功能比较

见表4。

表4 2 组卵巢功能比较（±s ，n= 75）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别 时间 FSH/（mIU·mL-1）LH/（mIU·mL-1）E2/（pg·mL-1）AMH/（ng·mL-1） TOV/cm3 AFC/个观察组 治疗前 37.03±8.32 22.96±6.32 14.97±4.43 0.45±0.11 3.99±0.87 2.98±0.98治疗3 个月经周期后 15.32±4.32#△ 7.54±2.32#△ 27.54±7.43#△ 1.32±0.40#△ 6.57±0.65#△ 6.54±2.32#△对照组 治疗前 36.95±8.29 23.04±6.39 15.06±4.50 0.44±0.10 4.05±0.91 3.04±1.02治疗3 个月经周期后 24.43±4.32# 11.32±3.32# 21.43±6.43# 1.02±0.34# 7.67±0.87# 5.07±2.13#

3 讨论

POI 的发病机制目前仍未完全明确，一般认为与遗传、代谢紊乱、自身免疫等因素有关，主要病理表现为卵巢储备功能减退，其发病率逐渐升高，且呈年轻化趋势[12]。目前，临床治疗POI 的研究虽取得一定进展，但尚无有效恢复卵巢功能的方法。

本研究依据POI 病机以肾虚肝郁为主，以“阴阳消长转化”理论为指导进行分期针刺治疗，经前期患者阴消阳长，对肾俞、肝俞、次髎、脾俞等穴位进行针刺可疏肝健脾、温补肾阳；经前后半期患者易出现气郁之症，血海、曲池清血海之热，天枢、归来可调理气机，印堂、百会可宁心安神，阳陵泉、太冲可疏肝解郁[13]；行经期患者重阳转阴，经血下泄，三阴交可调畅气血、调理胞宫，关元、子宫温补下焦，地机可活血行气、止痛，四穴共奏排泄经血功效；经后期患者血海空虚，治疗宜调理冲任、补益精血、滋补肾阴等，多选肾经腧穴、任脉、冲脉进行针刺，其中肓俞与太溪、大赫配伍可滋肾水以调理冲脉、补阴精，中脘、气海、关元可调理冲任、补益气血[14]；排卵期患者重阴转阳，三阴交、地机可补肾活血，关元、气海可补气温阳，子宫、阴廉可化瘀滞、通胞宫，治当补气活血，并加用电针，增强对穴位的刺激，提高活血化瘀、温阳化气的功效[15]。此外，肾虚肝郁型POI 患者多伴有抑郁及焦虑情绪，选用印堂、神庭、百会等穴通督调神，有助于改善患者情绪。因此，基于“阴阳消长转化”理论分期针刺可促使患者阴阳正常消长转化，缓解围绝经期症状，发挥调理月经作用，进一步促进患者心理状态改善，提高患者睡眠、生存质量，有效提高治疗效果。本研究发现，治疗3 个月经周期后，观察组总有效率、QOL-100 评分高于对照组，SAS、SDS、改良KI 指数、PSQI 评分低于对照组。治疗1、3 个月经周期后，观察组中医证候积分低于对照组，提示基于“阴阳消长转化”理论分期针刺法有助于缓解肾虚肝郁型POI 患者临床症状及不良情绪，进一步促进患者睡眠、生存质量提高，具有较好的临床疗效。

本研究发现，与对照组比较，观察组治疗3 个月经周期后的血清基础FSH、LH 水平较低；血清基础E2、AMH、TOV、AFC 较高，提示了基于“阴阳消长转化”理论分期针刺法有助于改善肾虚肝郁型POI患者卵巢功能。“阴阳消长转化”理论分期针刺法模拟正常月经生理特点，有助于对患者肾（心）-天癸-冲任-胞宫轴进行调节，使肾气盛，心神宁，肝气疏，天癸至，任通冲盛，血溢胞宫，月经来潮。研究[16]显示肾气充沛可使患者生殖内分泌轴进入良性循环；针刺能够通过激活POI 患者卵巢内残留卵泡，进一步促进患者排卵，有效改善卵巢的储备功能。

综上所述，基于“阴阳消长转化”理论分期针刺法可有效缓解肾虚肝郁型POI患者相关临床症状，恢复患者卵巢功能，有助于缓解患者负面心理状态，并改善睡眠质量，提高患者生存质量，临床疗效较好。本研究结果可能因样本量少、仅为单中心研究等不足，导致一定的偏倚，因此，为提高研究结果的可靠性，有待临床扩大样本量进一步进行多中心研究。