乳房外Paget病135例临床及组织病理学特征分析

朱一维,张恋,顾洪芝,王惠芬,罗娜,王娟,翟志芳

［作者单位］1.陆军军医大学第一附属医院皮肤科,重庆 400038;2.重庆医科大学附属第三医院皮肤科,重庆 401120

乳房外Paget病(extramammary Paget′ s disease,EMPD)是一种临床相对罕见的上皮内腺癌,好发于顶泌汗腺密集的区域,多见于阴囊、阴茎、肛周,罕见于腋窝、大腿、眼睑等部位,称为异位乳房外Paget病(ectopic-EMPD,E-EMPD)[1]。EMPD起病隐匿、误诊率高,侵袭性EMPD复发率高,可出现淋巴结及远处脏器转移,导致更高的临床风险[2]。本研究对2003年9月—2023年2月期间本科收治的135例EMPD患者的临床和组织学资料进行回顾性总结分析,旨在为临床诊断及预后判断提供参考。

1 资料和方法

1.1研究对象 回顾性收集2003年9月—2023年2月于本科诊治的EMPD患者的临床及组织病理学资料。纳入标准:①患者符合EMPD的诊断标准[3];②临床资料完善;③患者组织切片及病理资料完整。排除标准:①临床和/或病理诊断不符合EMPD;②首次临床和/或病理诊断EMPD,后修正诊断为其他疾病者;③临床资料和/或病理资料不完善者。所有临床资料均来源于本院门诊及住院病历系统,依托本院大数据医学中心进行资料收集,组织病理学资料通过本科的皮肤病理系统进行收集。本研究经陆军军医大学第一附属医院伦理委员会批准[伦理批件号:(B)KY2023103],并根据《赫尔辛基宣言》的伦理准则进行。

1.2临床及组织病理特征分析 回顾性总结分析患者的性别、年龄、病程、皮损部位、皮损表现、误诊情况、治疗随访等。组织病理学资料由2名副高级以上职称皮肤病理医师重新阅读患者的组织病理切片,对其组织病理学特征进行汇总分析。依据随访结果,将2年内出现复发、转移者分为复发转移组,将随访2年及2年以上未复发转移者分为无复发转移组,将是否复发转移作为终点事件进行生存分析,通过分析两组患者的临床表现及组织病理学特点,总结EMPD复发及转移患者的临床和病理特征,并归纳影响EMPD预后的因素。

2 结果

2.1临床特征 研究共纳入135例EMPD患者,年龄35～92岁,平均(67.3±10.2)岁,发病的高峰年龄集中在60～79岁年龄段,50岁以下的发病人数仅占2.96%(4/135)(图1)。其中,男111例,女24例,男∶女为4.6∶1。病程1个月～30年不等,中位病程3年。临床表现及随访情况见表1。

表1 135例EMPD患者临床表现及随访情况 例

图1 135例EMPD患者年龄段分布

男性受累部位分布频次由高到低依次为阴囊、阴茎、阴阜、肛周,少见部位包括腹股沟、腋下及会阴区;女性则依次为阴唇、肛周,其他较少受累的部位包括腋下(图2)、阴阜及会阴区。就诊时83.70%(113/135)患者单一部位受累,其中男90例,女23例;13.33%(18/135)患者皮损累及两个部位;仅2.96%(4/135)患者出现3个及以上部位受累,且均为男性患者。3个及以上部位受累者定义为多部位受累,主要累及阴阜、阴茎、阴囊及会阴区,其中,有1例累及阴囊、腹股沟区及同侧大腿伸侧。皮损主要表现为红斑、斑块,也可表现为丘疹结节、糜烂溃疡、增生物(图3)、色素减退斑(图4)等皮损。

图2 EMPD患者腋窝部位皮损表现

就诊时共计76例患者被临床误诊,误诊率56.30%。被误诊的诊断频次最高的为湿疹(35例次),其次为Bowen病(12例次)、神经性皮炎(10例次),其他拟诊疾病包括鳞状细胞癌(7例次)、股癣、基底细胞癌、慢性家族性良性天疱疮、银屑病(各3例次)等。其他诊断包括接触性皮炎、扁平苔藓、股癣、皮肤软组织感染、尖锐湿疣、硬化萎缩性苔藓、疣状癌等。

2.2组织病理改变 EMPD患者的特征性组织病理表现为表皮内呈巢状、条索状或散在分布的Paget细胞,大部分肿瘤细胞分布于表皮全层(107/135例),部分以表皮下部及中下部为主(25/135例)。典型的Paget细胞形态不规则,胞浆丰富,胞质淡染,细胞核呈圆形或椭圆形,大而深染,可见核分裂像(图5)。135例患者中,60例可见真皮浸润和/或毛囊及汗腺等附属器受累,其中59例(98.33%)伴有毛囊受累,3例(5.00%)同时累及毛囊及汗腺,5例(8.33%)同时有真皮浸润及毛囊受累,1例(1.67%)仅见真皮内肿瘤浸润。伴有复发或转移者肿瘤细胞异型性更显著、病理性核分裂细胞比例更高,细胞排列也更紊乱(图6)。48例(35.56%)患者出现不同程度的肿瘤细胞间棘层松解(图7),其中28例松解现象与肿瘤浸润同时存在。部分病例可见肿瘤细胞分布于角质层、瘤团内黏蛋白沉积、表皮内肿瘤细胞形成腺腔样结构。

图5～7 EMPD患者组织病理学表现 (HE×100)

135例EMPD患者中,100例患者临床行免疫组织化学检查,其中CEA阳性率100%(13/13),CK阳性率100%(6/6),CK7阳性率95.51%(85/89),Cam5.2阳性率93.62%(88/94),EMA阳性率66.67%(2/3),GCDFP-15阳性率52.94%(36/68),CK20阳性率15.15%(15/99),S100均阴性(5/5)。Ki67肿瘤细胞阳性率10%～80%。

2.3治疗及随访 共有73例患者于本院行手术治疗,63例患者后续随访1～177个月不等。其中,15例患者术后随访1年以上未见复发;33例(24.44%)患者有明确淋巴结转移、远处转移或术后复发(伴或不伴转移),术后至确定转移或复发的平均时间为(43.70±8.27)个月,中位时间24个月;术后复发最长时间164个月、最短15个月,远处转移者最长时间177个月,病程最短者就诊时即伴随远处转移。依据随访结果,以2年为界限,将2年以内出现复发转移者分为复发转移组,共14例,≥2年未出现复发转移者为无复发转移组,共31例。复发转移组及无复发转移组病理出现真皮、附属器浸润现象的分别为11例(78.57%)、13例(41.94%),两组差异有统计学意义(P<0.05,最小期望计数为6.53,Pearson检验卡方值为5.20),见表2;两组患者病理出现棘层松解现象差异无统计学意义(P>0.05)。Log-rank检验结果显示,患者是否发生棘层松解的复发转移时间差异无统计学意义(P=0.559),是否发生真皮、附属器浸润患者的复发转移时间差异也无统计学意义(P=0.668)。但患者组织病理上发生棘层松解者及真皮、附属器浸润者疾病平均复发转移时间均较未发生以上组织病理现象患者缩短[(61.29±16.25)个月和(72.09±11.76)个月、(66.14±14.00)个月和(70.12±11.86)个月]。进一步行多因素COX比例风险模型分析显示,就诊年龄是疾病复发转移的危险因素(HR=1.04,95%CI:1.002～1.074,P=0.037),组织病理上发生棘层松解和/或真皮、附属器浸润也是疾病复发转移的危险因素(HR=3.11,95%CI:1.127～8.610,P=0.029)。

表2 两组预后不同EMPD患者的组织病理表现 例

3 讨论

EMPD是一种罕见的表皮内腺癌,于1889年由Crocker首次报道[4]。该病发病率低,2012年欧洲EMPD的发病率约为0.7/百万[5],中国人群EMPD的发病率约为0.4/百万[6]。不同人种之间发病的性别也存在差异,高加索人群中女性EMPD发病率更高[5,7],而亚洲人群中男性发病率更高[8-9],EMPD的发病平均年龄为60～70岁[2]。本研究结果显示EMPD患者男女比为4.6∶1,患者主要集中在60～79岁,且发病年龄是疾病复发转移的风险因素之一。本研究中,患者确诊的病程为1个月～30余年不等,平均3年,总体上病程长、时间跨度大,一方面EMPD临床症状较轻、起病隐匿,导致患者推迟就诊时间,另一方面EMPD的临床表现与皮炎湿疹类皮损相近,误诊为湿疹、神经性皮炎后,反复药物治疗无效导致EMPD诊断延误。本组病例误诊率为56.30%,考虑到部分准确诊断的患者来本院就诊时已于外院明确诊断,故EMPD初次就诊者的误诊率可能会更高。

EMPD好发于顶泌汗腺集中的皮肤,如阴囊、阴茎、阴唇、会阴等,少数可发于肛周。临床常表现为大小不一定的边界清楚的红色斑片,皮损边缘呈淡褐色狭窄隆起,皮损中央为潮红糜烂或渗出,上覆痂壳或鳞屑,部分病例可表现为疣状、乳头瘤样增生。回顾发现约70%的EMPD患者表现为界限清楚或不清的红斑、斑块,部分病例表现为丘疹结节、糜烂溃疡、增生、色素减退等,可有瘙痒等伴随症状。皮损累及两部位及多部位者均为相临近区域,同时累及远隔部位的病例罕见。皮损累及部位的多少与疾病的复发及转移未见明显相关性,这不除外由于回顾性分析临床资料不够完善等因素导致的偏倚。因此,临床上男性阴囊、阴茎,女性阴唇、阴阜部位出现红斑、斑块、丘疹结节、糜烂、溃疡损害的老年患者,反复按照常见皮炎湿疹等治疗不佳的,应及早行组织病理检查,明确诊断,避免误诊。

组织病理检查是EMPD确诊的金标准,镜下主要表现为棘层内单个出现或成巢分布的淡染空泡状Paget细胞,Paget细胞大而圆,核大淡染,细胞间桥消失。少数病例可见印戒样Paget细胞。Paget细胞可侵犯毛囊及汗腺导管等表皮附属器,并能侵犯真皮,研究认为松解现象与肿瘤细胞的黏附力下降相关,是EMPD复发和转移的高风险因素[10],或提示肿瘤具有侵袭性[11]。本研究结果表明EMPD发生浸润性生长多先累及毛囊(98.33%),同时病理上出现真皮、附属器浸润者复发转移组明显高于无复发转移组(P<0.05),且棘层松解、真皮及附属器浸润者平均复发转移时间均短于无此两种病理表现患者。进一步采用COX比例风险模型分析,结果显示发生棘层松解和/或真皮、附属器浸润提示疾病复发转移的风险更高(HR=3.11,95%CI:1.127～8.610,P=0.029)。由此可见,组织病理诊断过程中,关注棘层松解和/或真皮、附属器浸润等现象,对于预测疾病复发转移,帮助判断患者的预后具有重要提示意义。

肿瘤细胞呈Paget样分布并不是EMPD的特异性表现,需要与其他表现为Paget样分布的肿瘤,如Bowen病、黑素瘤等相鉴别,免疫组织化学在其鉴别诊断中具有重要价值[12]。对EMPD具有诊断意义的常用指标包括CEA、CK、CK7、Cam5.2、EMA、GCDFP-15[13-14],而黑素细胞标记S100常阴性,Bowen病源于鳞状细胞,CK7、CEA或GCDFP15常阴性,黑素瘤HMB-45、S100常阳性,但不表达CK7。在诊断过程中应将临床、病理和免疫组织化学相结合进行综合分析。继发性EMPD可表达CK20,通常提示继发于肠道肿瘤[15],本研究中15例CK20阳性患者中,3例发生淋巴结及远处转移,分别行肠镜及PET-CT等检查均未发现肠道肿瘤,该结果表明CK20阳性可提示肠道肿瘤风险,有必要行胃肠检查并进行密切随访,但其特异度须进一步临床验证。

综上,EMPD是一种好发于老年人、临床误诊率极高的肿瘤性疾病,对于老年患者发生于生殖器、肛周部位的不同皮损,长期药物治疗无效者,应高度警惕并进行组织病理活检。临床上高发病年龄及组织病理学上出现棘层松解和/或真皮、附属器浸润是疾病复发转移的高风险因素,值得临床医师加以关注。本研究不足之处在于本研究系回顾性研究,患者治疗后失访率较高,样本量有限,需进一步扩大样本量深入研究。