大疱性类天疱疮黏膜受累患者的临床特点分析

金张思,陶笑然,王再兴

［作者单位］安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科,安徽 合肥 230022

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid,BP)为常见的表皮下自身免疫性疱病,靶抗原为定位于半桥粒上的BPAG1和BPAG2。BP多见于70岁以上人群,表现为与瘙痒相关的红斑、紧张性水疱和大疱、糜烂等[1]。黏膜受累为不常见的临床特征,主要表现为黏膜部位水疱、糜烂等,患病率约10%～30%,有区域和种族差异。黏膜病变可出现在皮肤病变之前、之后或几乎同时出现。普遍认为BP患者的黏膜受累呈惰性和低侵袭性,多局限于口腔黏膜。但不可否认其会造成诊断困难和给患者带来更多痛苦,如喉部受累出现吞咽困难、声嘶甚至咯血。黏膜病变对常规治疗的反应慢,为达到疾病控制,往往需要更高剂量的全身性糖皮质激素及辅助免疫抑制剂。应迅速识别这一特殊群体的BP患者,在病程早期及时干预[2]。

1 对象和方法

1.1研究对象 纳入2019年8月—2023年1月于安徽医科大学第一附属医院住院治疗的187例BP患者。根据以下标准:①提示性临床表现如紧张性水疱、大疱等;②病理示表皮下水疱伴嗜酸性粒细胞;③直接免疫荧光示 IgG 和/或 C3 沿基底膜带线性沉积;④间接免疫荧光检测到抗基底膜带自身抗体,或酶联免疫吸附法测定抗BP180或BP230阳性。结合临床表现、病理、免疫荧光及血清抗体结果综合诊断。排除标准:①黏膜类天疱疮(根据黏膜类天疱疮的国际共识[3]);②入院前接受糖皮质激素、免疫抑制剂等系统治疗;③合并其他黏膜损害的疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病。研究对象均已签署知情同意书,本研究中所有调查符合《赫尔辛基宣言》的要求。

2 结果

2.1一般情况 共187例患者,男109例,女78例。37例(19.79%)存在黏膜病变,最常累及口腔31例(83.78%),其次是生殖器14例(37.84%)、咽喉3例(8.11%)和眼1例(2.70%)。黏膜受累的患者中,25例(67.57%)仅存在一处黏膜受累,12例(32.43%)同时出现两处黏膜受累。在这些患者中未观察到超过两处黏膜表面的受累。

2.2两组患者的临床特征比较 两组之间未观察到年龄和性别差异有统计学意义,黏膜受累组肿瘤风险更高(P<0.05)。皮损大致划分为头面颈、躯干、四肢、手足,黏膜受累患者的头面颈及手足皮疹更常见(P<0.05),其他部位皮疹分布无差异。实验室指标方面,黏膜受累患者外周血中嗜酸性粒细胞计数和百分比较低,中性粒细胞百分比较高(P<0.05),白细胞计数、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原、白介素-6水平差异无统计学意义。两组之间BP180抗体和间接免疫荧光抗体阳性率无差异,黏膜受累组直接免疫荧光中C3沉积更常见(P<0.05),见表1。

表1 黏膜受累组与非黏膜受累组临床特征 例(%)

2.3多因素分析 单因素分析中P<0.05的指标作为自变量,是否发生黏膜损害作为因变量纳入多因素Logistic回归分析。结果显示手足皮疹和外周血嗜酸性粒细胞百分比下降与BP患者黏膜受累相关,见表2。

表2 BP黏膜受累的多因素分析

3 讨论

伴广泛黏膜受累的BP诊断仍然具有挑战性,并且黏膜损害突出的患者治疗更为困难[4-5]。

不同研究队列中,黏膜受累频率差异很大,本队列中患病率为19.79%,高于欧洲多中心研究(10.2%)[6]、新加坡(5.3%)[7]、瑞士(14.5%)[8]、以色列(17.1%)[2]、法国北部(18.9%)[9]。口腔黏膜受累最常见,其次是生殖器部位,咽喉、眼部等部位更罕见[10-11],与本研究结果一致。BP黏膜受累与年龄、性别的关系,存在相互矛盾的观点。有研究表明黏膜受累的BP患者比没有黏膜损伤的患者年轻,但性别差异无统计学意义。然而,也有学者发现黏膜受累与年龄或性别无关[2,12-13],本组也未观察到两者差异。

黏膜受累的BP患者存在特殊皮损分布,头颈部和掌跖皮疹更明显[2,14],Clapé等[9]发现伴黏膜病变的患者表现出较高的BP面积指数评分和活动度,接受高剂量的全身性糖皮质激素和辅助药物治疗。本研究结果表明黏膜受累患者头面颈及手足皮疹更为常见,且手足皮疹与黏膜受累密切相关。BP与恶性肿瘤之间的相关性尚未明确,自身免疫性疱病和肿瘤可能表现出常见的B细胞过度活跃和T细胞功能受损,导致循环中自身抗体的产生[15-16]。本研究发现合并肿瘤的BP似乎更易出现黏膜受累。

嗜酸性粒细胞增多是BP的一个重要临床特征,嗜酸性粒细胞数量与疾病严重程度和活动性密切相关[17-18]。理论上黏膜受累的BP患者病情更严重,嗜酸性粒细胞应增多,但相矛盾的是黏膜受累的BP患者中,平均嗜酸性粒细胞计数反而降低[2,14]。本研究中黏膜受累与嗜酸性粒细胞绝对数和百分比减少有关。这可能是由于嗜酸性粒细胞在皮损和黏膜中的作用机制不同,需要进一步的研究阐明嗜酸性粒细胞是否对BP黏膜损害的发生具有保护作用及作用机制[19]。既往发现黏膜受累的BP患者的红细胞沉降率水平通常高于无黏膜受累的BP患者,但尚未证实与其他血液学生物标志物的相关性[13]。本研究提示黏膜受累组中性粒细胞百分比更高,而其他炎症指标与黏膜受累无相关性。

Eftekhari等[12]研究了BP黏膜受累与直接免疫荧光模式之间的相关性,发现黏膜受累患者IgG、IgA、C3在真表皮交界处沉积更突出,多因素分析示IgA和C3沉积是黏膜受累的预测指标。本研究发现黏膜受累组C3沉积更常见,余未见差异,且未检测到间接免疫荧光和BP180 抗体与黏膜受累之间的相关性。有研究者发现针对BP180胞外域 NH2和COOH末端的 IgG 自身抗体的存在可能为潜在风险因素[20],相反抗 BP230 抗体的缺失为黏膜受累的独立预测因子,认为与BP相关的经典病理生理学机制相比,黏膜受累患者中靶向表位变化,黏膜损害相关的特定生物学/免疫学机制被激活[9,14,21]。

该研究存在一定局限性:基于回顾性数据收集,存在信息不完整。选取三级医院住院患者,容易选择病情更严重的病例,忽略门诊治疗的轻度BP。由于实验室条件有限,抗BP230抗体等非常规检查项目未开展。

黏膜受累在BP患者中相对少见,但这会使得疾病的诊断和治疗更为棘手,需引起临床医生的高度重视。黏膜受累的BP亚组具有显著的临床特征,手足皮疹和外周血嗜酸性粒细胞百分比下降与黏膜受累密切相关。期待有扩大样本量的前瞻性研究进一步明确BP患者黏膜受累的预测因素。