基于钆塞酸二钠增强肝胆期MRI 构建影像组学模型评估肝纤维化临床病理分期

任毓凡，胡根文，钟淑媛，吕嘉淇，卢浩钧，邹锦森，李欣明，全显跃

［1.南方医科大学珠江医院影像诊断科，广东 广州 510200；2.深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院）放射科，广东 深圳 518000］

肝纤维化（hepatic fibrosis， HF）是慢性肝脏疾病发展至肝硬化、甚至肝癌的重要环节，及早治疗可望逆转［1-2］。根据组织学分期，HF 分为S0～S4；对S0～S1 期以病因治疗及抗炎、保肝等对症治疗为主，而对S2～S4 期需积极抗HF 治疗。临床病理分期将HF S1～S4 期定义为HF，S2～S4 期为显著HF，S3～S4为进展期HF，S4 期为早期肝硬化［3］。本研究观察基于钆 塞 酸 二 钠 （gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid， Gd-EOB-DTPA）增强肝胆期（hepatobiliary phase， HBP）MRI 构建的影像组学模型评估HF 临床病理分期的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016 年4 月—2023 年5月240 例于南方医科大学珠江医院及深圳市人民医院接受Gd-EOB-DTPA 增强MR 检查患者，男183 例、女57 例，年龄20～81 岁、平均（54.3±13.7）岁；203 例经病理学明确HF 分期，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）165 例、胆管癌14 例、良性肿瘤9 例、炎性增生性病变15 例，37 例排除慢性肝胆系统疾病及病毒性肝炎、临床诊断为HF S0 期。纳入标准：①接受Gd-EOB-DTPA 增强MR 检查，并于其后1 个月内接受肝穿刺活检/部分肝切除术；②MRI 质量佳；③检查前未接受抗HF 治疗或肝脏手术治疗。按照8∶2 比例将患者分为训练集（n=192）及验证集（n=48），训练集男143 例、女49 例，年龄20～81 岁、平均（54.6±13.5）岁，HF S0 期51 例、S1 期27 例、S2 期36 例、S3 期32 例及S4期46 例；验证集男40 例、女8 例，年龄28～80 岁、平均（52.9±14.5）岁，HF S0 期12 例、S1 期9 例、S2 期8 例、S3 期8 例及S4 期11 例。本研究经院伦理委员会批准（2017-YXZDK-002、LL-KY-2021059）。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Voyager/Siemens Avanto/Philips Multiva/联影uMR 660 型1.5T MR 仪或Philips Ingenia/Philips Elition X/Siemens Skyra 3.0T超导型MR 仪及多通道腹部线圈行全肝脏扫描，采集脂肪抑制T1WI、脂肪抑制T2WI 及弥散加权成像。之后经肘静脉以流率1 ml/s 注射对比剂Gd-EOB-DTPA（拜尔）0.1 ml/kg 体质量，分别延迟18～23 s、45～60 s、120～180 s 及20 min 行动脉期、门静脉期、平衡期及肝胆期HBP 扫描，选取HBP 图像。1.5T MR 仪扫描参数：TR 4.29～5.90 ms，TE 1.96～2.50 ms，FOV（350～400）mm×（280～300）mm，矩阵（143～192）×（236～272），层厚3～5 mm，FA 10°～15°；3.0T MR 仪扫描参数：TR 3.20～3.50 ms，TE 1.12～1.34 ms，FOV（320～380）mm×（280～293）mm，矩阵（156～196）×（236～320），层厚4～6 mm，FA 10°～20°。

1.3 图像分析 由1 名具有5 年影像学诊断经验的医师（医师1）采用RadiAnt DICOM Viewer 软件于肝门水平层面HBP 图像中避开大血管、胆管、图像伪影、病灶及肝脏边缘，分别于肝左内叶、左外叶、右前叶及右后叶手动勾画面积1～3 cm2类圆形ROI，以各ROI 信号强度（signal intensity， SI）平均值为SI肝脏；于双侧竖脊肌各勾画1 个、于脾脏勾画3 个面积1～3 cm2类圆形ROI，分别测算其SI 平均值并记为SI竖脊肌及SI脾脏；计算肝脏-肌肉SI 比值（SI ratio， SIR）（SIR1）及肝脏-脾脏SIR（SIR2）：SIR1=SI肝脏/SI竖脊肌，SIR2=SI肝脏/SI脾脏。由1 名具有20 年腹部MRI 诊断经验的医师（医师2）对ROI 进行复核，意见不一致时经协商决定。见图1A。

图1 勾画ROI 示意图 A.选取肝门水平层面HBP 图像，分别于肝左内叶、左外叶、右前叶及右后叶（白圈），双侧竖脊肌（红圈）及脾脏（黄圈）勾画ROI； B、C.于预处理后的HBP 图中勾画全肝组织所获二维ROI（B）及三维VOI（C）示意图

1.4 提取及筛选特征 采用Python 3.7 对HBP 图像进行重采样及灰度归一化，并导入ITK-SNAP 软件。由医师1 避开大血管、胆管、图像伪影、病灶及肝脏边缘，逐层手动勾画全肝组织作为ROI 及感兴趣容积（volume of interest， VOI）（图1B、1C）；由医师2 进行复核，意见不一致时经讨论决定。采用PyRadiomics软件包提取HBP 图中ROI 及VOI 的影像组学特征，主要包括一阶特征、形状特征、二阶特征及高阶特征；以Z-score 法行归一化处理；分别以t检验、Spearman 相关分析及最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator， LASSO）算法筛选训练集特征，获得最优影像组学特征。

1.5 构建模型与统计学分析 采用Python 3.7 及SPSS 25.0 统计分析软件。以表示正态分布计量资料，以单因素方差分析行多组间比较，以LSD-t法行两两比较。以χ2检验比较计数资料。基于最优影像组学特征，分别构建评估HF、显著HF、进展期HF 及早期肝硬化的机器学习（machine learning， ML）模型，包括逻辑回归（logistic regression， LR）、支持向量机（support vector machine， SVM）、K 邻近法（K-nearest neighbor， KNN）、随机森林（random forest， RF）、极限梯度提升（eXtreme gradient boosting， XGBoost）、轻量梯度提升机（light gradient boosting machine， LightGBM）及多层感知器（multilayers perceptron， MLP）模型，筛选诊断效能最高ML 模型并计算其影像组学标签。以SIR1及SIR2中单因素方差分析显示差异有统计学意义者构建上述ML 模型并计算SIR 标签；采用多因素logistic 回归模型基于影像组学标签及SIR 标签构建SIR-影像组学联合模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线分析各模型评估HF 临床病理分期的效能；以决策曲线评估各模型的临床获益。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 训练集与验证集患者年龄、性别及HF分期差异均无统计学意义（t=0.78、χ2=1.66、χ2=0.71，P均＞0.05）。

2.2 SIR 评估HF 临床病理分期 240 例S0～S4 期HF 患者SIR1及SIR2差异均有统计学意义（P均＜0.05）；两两比较，S0 期SIR1与S1～S4 期的SIR1、S0 期SIR2与S2～S4 期的SIR2、S1 期与S4 期的SIR2差异有统计学意义（P均＜0.05）。SIR1评估HF、显著HF、进展期HF 及早期肝硬化的曲线下面积（area under the curve， AUC）分别为0.70、0.67、0.63 及0.64，SIR2分别为0.71、0.69、0.65 及0.65。见表1、2。

表1 240 例S0～S4 期HF 患者SIR1与SIR2比较

表2 SIR1及SIR2诊断240 例不同临床病理分期HF 患者的效能

2.3 影像组学模型评估HF 临床病理分期 基于HBP 图共提取1 835 个影像组学特征；评估HF、显著HF、进展期HF 及早期肝硬化的ML 模型分别纳入10、11、22 及11 个影像组学特征。

SVM 模型评估HF 效能最高，其在验证集的敏感度、特异度、准确率、F1 值及AUC 分别为75.00%、100%、81.25%、0.86 及0.87；SVM 模型评估显著HF效能最高，其在验证集的敏感度、特异度、准确率、F1值及AUC 分别为88.89%、80.95%、85.41%、0.87 及0.82；LightGBM 模型评估进展期HF 效能最高，其在验证集的敏感度、特异度、准确率、F1 值及AUC 分别为89.47%、75.86%、81.25%、0.79 及0.81；KNN 模型评估早期肝硬化效能最高，其在验证集的敏感度、特异度、准确率、F1 值及AUC 分别为63.64%、86.49%、81.25%、0.61 及0.80。见表3。

表3 各模型评估训练集与验证集HF 临床病理分期效能

2.4 SIR-影像组学联合模型评估HF 临床病理分期 SIR-影像组学联合模型评估训练集HF、显著HF、进展期HF 及早期肝硬化的AUC 分别为0.98、0.93、0.99 及0.91，评估验证集分别为0.88、0.82、0.82 及0.81。决策曲线显示，SIR-影像组学联合模型可在较大范围内获得临床收益。见表4 及图2、3。

表4 SIR-影像组学联合模型评估训练集与验证集HF 临床病理分期效能

图2 SIR-影像组学联合模型评估不同临床病理分期HF 的ROC 曲线 A.HF；B.显著HF； C.进展期HF； D.早期肝硬化 图3 SIR-影像组学联合模型评估不同临床病理分期HF 的决策曲线A.HF； B.显著HF； C.进展期HF； D.早期肝硬化

3 讨论

Gd-EOB-DTPA 增强HBP MRI 的SI 与HF 严重程度呈负相关，但SI 易受射频放大器功率、脉冲序列参数、患者胆红素水平及肝铁沉积等因素影响，而引入竖脊肌、脾脏信号可对SI 值进行校正［4］。既往研究［5］报道， S3～S4 期HF 患者HBP SIR1显著低于S0～S2期者。基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI SIR2诊断S1～S2 期与HF S3～S4 期HF 的准确率分别为91% 及96%［6］。本研究发现S0～S4 期HF 患者SIR1及SIR2差异均有统计学意义（P均＜0.05），但以SIR1与SIR2评估HF临床病理分期的效能欠佳，AUC仅为0.63～0.71。

影像组学可提取医学图像中的高通量特征，但由于算法不同，各影像组学模型评估效能存在差异。PARK 等［7］基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI 构建的LR模型评估验证集HF 组织学分期的AUC 为0.89～0.91。本研究通过提取HBP 图特征构建多个ML 模型，包括LR、SVM、KNN、RF、XGBoost、LightGBM 及MLP 模型，除RF 及XGBoost 模型存在过拟合现象外，其余模型评估HF 临床病理分期效能为良好/中等，其在训练集的AUC 为0.81～0.97，在验证集为0.63～0.87。本研究结果显示，SVM 模型评估HF 及显著HF 的效能最高（AUC 分别为0.87 及0.82），LightGBM 模型评估进展期HF 效能最高（AUC 为0.81），KNN 模型评估早期肝硬化效能最高（AUC 为0.80），提示对于SVM 模型诊断早期HF 具有一定优势，支持NI 等［8］观点；而以单一分类器模型评估HF 进展程度可能导致结果偏差。

本研究将影像组学方法与HBP SIR 相结合而构建的SIR-影像组学联合模型评估HF 临床病理分期效能良好，在训练集的AUC 为0.91～0.99，而在验证为0.81～0.88，均高于单一影像组学模型。

综上所述，基于Gd-EOB-DTPA 增强HBP MRI构建的影像组学模型有助于评估HF 临床病理分期，联合肝胆期SIR 可进一步提高其评估效能。但本研究为单中心回顾性观察，S0～S4 期HF 样本分布不均，仅关注HBP 图像数据，未探讨多序列影像的价值，亦未能进行外部验证，有待后续加以完善。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：任毓凡研究设计和实施、数据分析、撰写和修改文章；胡根文指导、研究设计和实施、经费支持；钟淑媛研究实施、统计分析；吕嘉淇、卢浩钧和邹锦森研究实施、图像分析；李欣明指导、修改文章；全显跃指导、经费支持。