肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼治疗巴塞罗那临床肝癌 B 或C 期肝细胞癌

于海东，郭应兴，雷振武，杨海明，孙世蒙，马存凯

（青海大学附属医院介入诊疗科，青海 西宁 810000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）在世界范围内发生率位居第七，每年新增病例超过84 万、死亡病例超过78 万［1］。TACE 是目前治疗不宜手术HCC的重要手段之一，但效果仍不够满意［2-3］。相比TACE，肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）可在带给HCC 患者明显生存获益的同时减少并发症发生率［4］。仑伐替尼是一种酪氨酸酶受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子激活，对HCC 等多种肿瘤具有生长抑制作用［5］。本研究观察HAIC 联合仑伐替尼治疗巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）B 或C 期HCC 效果，以及患者总生存期（overall survival， OS）影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019 年6 月—2021 年6月青海大学附属医院收治的104 例BCLC B 或C 期HCC 患者资料，其中46 例接受HAIC 联合仑伐替尼治疗（观察组）、58 例接受单一HAIC（对照组）。HAIC 均由具有5 年及以上介入治疗肝癌经验的医师采用FOLFOX 方案完成。对观察组予口服甲磺酸仑伐替尼胶囊，每次8 mg（体质量≥60 kg 时每次12 mg），4次/日。 本研究经院伦理委员会审核批准（SL-2022113）；治疗前患者均签署知情同意书。

1.2 评估不良反应及疗效 于HAIC 后1个月内观察不良反应。于HAIC后3、6个月及1年，根据改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST）［6］针对存活患者评估临床疗效（图1），分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、疾病稳定（stable disease， SD）及疾病进展（progressive disease， PD）；记录患者无进展生存期（progression free survival， PFS）和OS。

图1 观察组患者，女，55 岁，HCC A.治疗前腹部平扫CT 图示肝内多发不均匀密度占位； B.HAIC 中经肝动脉造影图示肿瘤由多支动脉供血，可见肿瘤染色； C.治疗后6 个月腹部平扫CT 图示肿瘤较前显著缩小，mRECIST 评价为PR

1.3 统计学分析 采用 SPSS 26.0 统计分析软件。以描述正态分布计量资料，组间行独立样本t检验；以中位数（上下四分位数）描述偏态分布计量资料，组间行Mann-WhitneyU检验。以例描述计数资料，组间二分类资料行χ2检验或Fisher 精确概率法比较，等级资料行等级资料秩和检验。生存资料分析采用Kaplan-Meier 曲线及log-rank 检验，并采用Cox 回归分析评估影响OS 的因素，计算风险比（hazard ratio，HR）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 2 组患者性别、年龄等一般资料及治疗前检查结果差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 BCLC B 或C 期HCC 患者一般资料及治疗前检查结果比较

2.2 随访 总随访时间为2 年。第1 年内观察组患者死亡16 例、失访3 例，包括治疗后3～5 个月死亡2 例、失访1 例，以及6 个月～1 年死亡14 例、失访2 例；对照组死亡22 例、失访5 例，包括治疗后3～5 个月死亡8例、失访4 例，以及6 个月～1 年死亡14 例、失访1 例。

2.3 不良反应 治疗后1 个月内不良反应包括手足综合征、腹泻、白细胞减少、总胆红素升高及皮疹等。观察组皮疹发生率高于对照组（P＜0.05），其余不良反应发生率组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 治疗后1 个月BCLC B 或C 期HCC 患者不良反应（例）

2.4 疗效 HAIC 治疗后3、6 个月，观察组mRECIST 评估结果均优于对照组（P均＜0.05）；治疗后1 年，组间mRECIST 评估结果差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 BCLC B 或C 期HCC 疗效比较（例）

2.5 生存曲线 观察组中位OS 为14 个月、对照组为11 个月，观察组总生存率高于对照组（P＜0.05），见图2；相比对照组，观察组HR为0.61［95%CI（0.37，0.99）］。观察组中位PFS 为9 个月、对照组为8 个月，组间无进展生存率差异无统计学意义（P＞0.05），见图3；相比对照组，观察组HR为0.93［95%CI（0.60，1.45）］。

图2 2 组HCC 患者总生存率生存曲线

图3 2 组HCC 患者无进展生存率生存曲线

2.6 OS 影响因素 单因素Cox 回归分析显示，ECOG 评分、治疗前AFP、肿瘤数目及BCLC 分期均可能影响OS（P均＜0.05）；将上述因素与治疗方案同时纳入多因素Cox 回归分析模型，结果显示，相比单一HAIC，HAIC 联合仑伐替尼［HR=0.425，95%CI（0.255，0.791）］可延长患者OS；治疗前ECOG 评分 0相对1［HR=0.412，95%CI（0.234，0.726）］，AFP＜400 μg/ml 相对AFP≥400 μg/ml［HR=0.472，95%CI（0.269，0.810）］，瘤灶数目≤2 相对≥3［HR=0.380，95%CI（0.217，0.662）］以及BCLC B期相对C期［HR=0.275，95%CI（0.141，0.523）］均为OS 独立保护因素（P均＜0.05）。见表4。

表4 BCLC B 或C 期HCC 患者OS 的多因素Cox 回归分析结果

3 讨论

日本肝病协会最新指南［7］推荐将HAIC 作为治疗无肝外转移的多发HCC 的标准方案之一。目前TACE 是治疗无法手术切除HCC 的重要手段。《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》［2］指出，TACE 可作为治疗中国肝癌分期Ⅱ或Ⅲ期HCC 的主要方式。与TACE 相比，HAIC 更易反复开展，可作为治疗不能耐受TACE 者的备用方案，有助于延长OS 和PFS［8-9］。以FOLFOX 方案行HAIC 可通过灌注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂等化疗药物诱导肿瘤细胞死亡［10-11］。仑伐替尼可作用于VEGFR1-3、FGFR、KIT 及PDGFR 等多个靶点或通路而延长患者生存期［2，12-14］，是治疗中晚期HCC 的重要药物。

HAIC 不良反应较少，可用于治疗BCLC 各分期HCC［15］。既往研究［16］表明，在介入治疗HCC 基础上联合应用仑伐替尼可能增加不良反应发生率，但可通过适当的术后管理加以控制。本研究2 组治疗后1 个月最常见不良反应包括手足综合征、腹泻、白细胞减少及总胆红素升高等，发生率均在可接受的范围内；观察组皮疹发生率高于对照组。

陶杰等［10］发现以FOLFOX 方案HAIC 联合卡瑞利珠单抗及仑伐替尼治疗HCC 可提高客观缓解率并延长OS 及PFS。王雅静等［17］利用FOLFOX 方案HAIC 治疗21 例BCLC C 期HCC，3 个月后总缓解率和疾病控制率分别达57.14%和95.24%。本研究结果显示，治疗后3、6 个月存活患者中，观察组mRECIST 评估结果优于对照组，且随访期间观察组总生存率高于对照组；多因素Cox 回归分析亦显示，HAIC 联合仑伐替尼可延长患者OS。

既往研究［18］提示ECOG 评分可影响HCC 患者的生存率。肿瘤数目及肿瘤分期与肿瘤复发相关，而肿瘤复发影响患者预后［19］。本研究发现，相比单一HAIC，HAIC 联合仑伐替尼有助于延长OS；相比治疗前ECOG 评分1、AFP≥400 μg/ml、瘤灶数目≥3 及BCLC C 期，治疗前ECOG 评分0、AFP＜400 μg/ml、瘤灶数目≤2 及BCLC B 期均为HCC 患者OS 的独立保护因素。

综上，HAIC 联合仑伐替尼治疗BCLC B 或C 期HCC 安全、有效；治疗前ECOG 评分、AFP 水平、瘤灶数目及BCLC 分期均可影响HCC 患者OS。但本研究为单中心回顾性分析，且样本量较小，有待通过高质量大样本研究进一步观察。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：于海东指导、查阅文献、撰写和修改文章、经费支持；郭应兴指导、查阅文献、修改文章；雷振武统计分析、审阅文章；杨海明统计分析、修改和审阅文章；孙世蒙查阅文献；马存凯修改和审阅文章。