基于专病数据探讨20 种儿童罕见病的临床特征

赵 帅 马 昂 罗淑颖 夏松辰 郝婵娟，2 李 巍，2 卫海燕 张耀东

1.河南省儿童医院 郑州大学附属儿童医院 河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室(河南郑州 450018)；2.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院儿研所（北京 100045）；3.医渡云（北京）技术有限公司（北京 100010)

罕见病又称为“孤儿病”（rare diseases），是指患病率低、患病人数少的一类疾病[1]。全世界目前约7 000多种罕见病，其中50%在儿童期发病，但只有5%的罕见病能够得到有效治疗，给家庭和社会带来了沉重的负担[2-4]。2023年9月中国发布了《第二批罕见病目录》后，罕见病目录已覆盖207 种罕见病。由于罕见病的发病率低，临床资料分散，美国、欧盟、日本等国家通过建立罕见病数据库进行病例监测，收集获取足够的临床研究样本，并在此基础上进行罕见病的流行病学、药物学、遗传学等方面的研究[5-6]。目前，中国在儿童罕见病研究方面远远滞后于医学发展和社会需求，且大多数研究仅以个案病例报道为主，限制了疾病预防、诊疗、药物研发和政策制定等相关方面的发展[6]。本研究分析了20 种儿童罕见病患儿的门诊及住院病例的临床特征，为儿童罕见病的研究、诊断和治疗提供了基础数据参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2011 年5 月16 日至2023 年1 月29日河南省儿童医院罕见病数据库患儿的临床资料。检索标准：①采用统一的电子病例录入儿童罕见病系统，包含20 个罕见病诊断名称或ICD-10 疾病编码；②导出患者信息格式为“Excel文本”，记录内容选择“全记录患者信息”；③纳入患儿不同年龄阶段的界定；④纳入重复住院和门诊的定义：通过身份证（社保卡）、姓名、性别和联系方式等信息，使用算法建立患儿的主索引，如果一个主索引出现两次或更多次的就诊记录，我们将其视为重复就诊；罕见病诊断都有相对应的ICD-10疾病编码（https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/index.html）。纳入20种罕见病是根据本院罕见病患儿收治的情况。

将入组患儿根据年龄分为婴儿期（0～12月龄）、幼儿期（13～36 月龄）、学龄前期（37～84 月龄）、学龄期（85～180月龄）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 包括ICD-10 疾病编码、年龄、性别、地区、基因检查情况以及重复的门诊和住院记录等。重复例次是指将罕见病患儿就诊（门诊、住院）次数≥2次进行的统计。

1.2.2 临床疾病诊断 罕见病的诊断依赖于基因诊断或专家共识和指南。

1.2.3 数据字段信息 检索字段主要包括患者人口学信息（性别、出生日期）、就诊信息（就诊类型、入院日期）、诊断（诊断日期、诊断ICD-10 名称及ICD-10 编码）、病例信息（检验日期、是否进行基因检测、基因检测方式、基因检测名称、是否基因变异）。

1.3 罕见病数据库质量

1.3.1 数据信息一致性 罕见病数据库通过还原医院HIS 等系统中的数据进行采集，系统涵盖患儿的人口信息、诊断、疾病ICD 编码、是否基因检测、住院和门诊系统都会记录。

1.3.2 数据可信度和稳定性 罕见病数据库的技术架构基于分布式存储和计算架构。数据治理部分采用基于TensorFlow 的深度学习NLP 算法来进行结构化和归一化。在线应用采用MongoDB、ElasticSearch、K8S和Docker等分布式存储、搜索和服务架构。离线数据采集和治理使用Hadoop、Spark和Hive等技术来并行处理大量的医疗数据。

1.3.3 数据敏感性 通过运用数据清洗、医疗文书后结构化和医学数据标准化等主要技术手段,实现数据标准化归一、后结构化处理及元数据与数据质量管理，并进行数据脱敏与加密处理。

1.4 统计学分析

使用SPSS 20.0 进行基本统计描述，非正态分布的计量资料使用M（P25～P75）表示，计数资料以例数（百分比）表示，分类变量采用频数及百分比进行统计描述。

2 结果

2.1 一般资料

数据库收集了20 种罕见病共计3 491 例的罕见病病例资料，排在前五位的罕见病为甲基丙二酸血症1 024例（29.33%）、先天性肾上腺皮质增生症944例（27.04%）、苯丙酮尿症191例（5.47%）、高氨血症174 例（4.98%）和普拉德-威利综合征151 例（4.33%），见表1。

表1 3 491例儿童罕见病纳入情况一览表[n(%)]

儿童罕见病中男童1 975 例（56.57%），女童1 516 例（43.43%）。其中肾上腺脑白质营养不良 (94.29%，33/35)、黏多糖贮积症（81.6%，71/87）疾病以男性为主，多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（100%，33/33）疾病以女性为主，见表1。

儿童罕见病就诊年龄为婴儿期占比为42.37%（1479/3491），平均就诊年龄为3.44月龄，最小占比的为幼儿期16.44%(574/3491)，平均年龄为23.41月龄，见表2。

表2 3 491例儿童罕见病的不同时期分布情况

2.2 儿童罕见病数据库基因检测情况

儿童罕见病数据库开展基因检测占罕见病患儿的6.30%（220/3491）。其中肾上腺脑白质营养不良患儿参与基因检测占比40%（14/35）；基因检测数量排名前六位的为甲基丙二酸血症（26.82%，59/220）、先天性肾上腺皮质增生症（15.91%，35/220）、黏多糖贮积症（7.73%，17/220)、肝豆状核变性（6.82%，15/220）、戈谢病（6.36%，14/220）和肾上腺脑白质营养不良（6.36%，14/220）；罕见病检测结果阳性例数占比77.72%（171/220），见表3。

表3 3 491例儿童罕见病数据库基因检测情况一览表[n(%)]

2.3 儿童罕见病数据库病例地域分布情况

儿童罕见病数据库共有2 058 例住院病例，根据患儿户籍所在地进行分类统计，这些病例涵盖了16 个省份。其中，河南省的住院病例占比96.60%（1 988/2058），其他省份的罕见病病例占比为3.4%（70/2058）。该数据库收集的住院病例涵盖了河南省的18个地级市，其中郑州市有468例罕见病住院患儿，见表4、5。

表4 2 058例儿童罕见病住院病例省内外分布

表5 1 988例儿童罕见病住院病例患者病例省内地级市分布

2.4 儿童罕见病重复门诊、住院的情况

儿童罕见病重复住院率排名前五的疾病分别为：多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（24.24%，8/33）、戈谢病（12.86%，9/70）、肾上腺脑白质营养不良（11.43%，4/35）、卡尔曼综合征（11.11%，3/27）和肝豆状核变性（10.88%，16/147）；重复门诊率排名前五的疾病为卡尔曼综合征（51.85%，14/27）、肾上腺脑白质营养不良（37.14%，13/35）、戈谢病（30%，21/70）、肝豆状核变性（27.21%，40/147）和多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（24.24%，8/33），见表6。

表6 3 491例儿童罕见病重复住院、门诊患儿率情况[n(%)]

3 讨论

近年来，随着医疗水平的提高，中国罕见病群体日益增加且得到社会的广泛重视。据不完全统计，中国有超过2 000万各类罕见病患者[7]。国家卫生健康委员会2023 年9 月发布《第二批罕见病目录》收录的86 种，罕见病目录已覆盖207 种罕见病，其中有92 种疾病以儿科为主导[7-8]，但是由于儿童罕见病种类多、分布散，因此长时间大规模的罕见病病例数据特征研究少见。对儿童罕见病病例数据规范化、标准化的管理，有助于促进罕见病研究与诊疗，从而实现儿童罕见病诊治水平的快速提升。

本研究通过对本院数据库20种罕见病患儿的门诊、住院临床资料，其中住院病例涵盖16个省直辖市2 058例，其中河南省内病例涉及18地级市1 988例，占比96.60%，门诊患儿信息记录简单，未统计患儿地域分布。王丽雯等[9]对820 337例同属河南省患儿进行尿GC-MS、MS/MS或基因检测得出甲基丙二酸血症是河南省新生儿遗传代谢筛查中最常见的有机酸血症，与本院甲基丙二酸血症是罕见病数据库最常见的疾病形成一致性。本数据库中甲基丙二酸血症的男性患者和女性患者比例为1.20∶1（559/465），与同属河南地区陆相朋等[10]研究在2016—2018 年收集的86 例甲基丙二酸血症的男女比例1.10∶1（45/41）大致相近。此外，与上海地区于玥等[11]研究2007—2020 年收集的720 例甲基丙二酸血症的男女比例1.20∶1（388/322）也保持一致，这表明甲基丙二酸血症男女患病比例大致相近。本研究通过罕见病数据库的性别分布，我们发现多发性骨纤维发育不良伴性早熟的患儿中，女性患者占比100%。与湖北地区的一项26 例多发性骨纤维发育不良伴性早熟的患儿中，女性患者占比84.6%保持相近[12]，进一步证明多发性骨纤维发育不良伴性早熟的患者女性多余男性。从罕见病数据库年龄分布显示，婴儿期罕见病占42.37%(1479/3491)，与重庆医科大学附属儿童医院研究儿童罕见病患儿信息数据保持一致[13]，提示儿童罕见病主要在婴儿期被诊断[14-15]。从罕见病基因检测统计数据显示，基因检测总数为220例，占比6.30%（220/3491），这可能与患儿家长对基因检测的认可度、基因检测价格、医保报销和数据库建设（一期）有关。本研究从罕见病重复住院、门诊情况，我们发现卡尔曼综合征的重复门诊率为51.85%。与上海儿童医学中心的一项卡尔曼综合征的队列研究中患儿常出现先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失及合并其他系统症状、需要反复就医和长期接受治疗保持一致[16]。此外，一项纳入109 例的多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征的研究显示，其累计骨骼的严重可随着年龄的增长而加重，与本文中多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征的重复住院率为24.24%保持一致[17]。重返次数的统计提示疾病病因复杂和严重可为制订相关儿童罕见病医保、救助政策及研究提供参考[18]。

基于大数据进行儿童罕见病信息的挖掘，是研究疾病流行病学的有效途径之一[19]。但本院罕见病数据库也存在纳入罕见病病种数目少和数据的填充度不够高，我们将加大罕见病病种和病例的纳入，完善罕见病不同基因类型的具体诊疗规范，让更多的罕见病患儿受益。在“十二五”期间，山东省医学科学院启动了“中国罕见疾病防治研究与示范”项目、国家“十三五”重点研发计划建立了国家级罕见病注册平台和罕见病诊疗协作网、2020年筹建国家级罕见病质控中心和国家罕见病样本资源库，有利于罕见病自主创新药物的研发[20-22]。同时，倡导加大对罕见病科学研究、临床诊疗及人文关怀的支持力度，有利于高质量推动儿童罕见病的防控、检测和研究。