慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞临床诊疗的研究进展

王丽芳，李 琪，2，3，周向东，2，3

（1.海南医学院第一附属医院呼吸内科，海南 海口 570102；2.海南省呼吸疾病临床医学中心，海南 海口 570100；3.海南医学院国家卫生健康委员会热带病防治重点实验室，海南 海口 571199）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可预防的，以持续性呼吸道症状及不可逆性小气流受限为特征的疾病，预计至2030 年将成为全球第3 大死因［1，2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指原有的呼吸道症状加重，肺功能检查及活动等受限，常由感染触发（50%～70%），吸烟、空气污染及环境变化（10%）等也可引起，仍有高达30%患者由不 明 原 因 所 导 致［3，4］。静 脉 血 栓 栓 塞 症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism， PE），为第3 大常见心血管疾病［5］。肺栓塞可由空气、羊水、血栓等阻塞引起肺动脉高压，多由血栓栓塞引起，进一步影响右心功能，随之全身静脉淤血，甚至血流动力学不稳定危及生命，若不及时治疗，死亡率可高达20%～30%［6］。多项研究证明COPD 为PE 独立危险因素［7］，但因PE 呼吸系统症状与AECOP 高度一致，往往容易被忽略及误诊，错过治疗时间窗，影响患者预后。目前临床指南及治疗策略对COPD 合并PE 仍未达成一致，因此，早期识别COPD 合并PE 并诊治为当前研究重点。本文阐释了COPD 合并PE 可能的相关机制及潜在机制，分析其临床症状及诊疗方法，为COPD合并PE 早期识别及治疗提供一定的参考价值。

1 COPD 合 并PE 的 流 行 病 学

COPD 为一种常见的疾病，在大多数国家，有大约6%的成年人患有COPD［8］，一项以人群为基础的回顾性队列研究发现COPD 患者患有PE 的几率是非COPD 患者的4 倍［7］。在韩国，一项前瞻性研究发现PE 约占COPD 加重病因的5%［9］，土耳其一 项 研 究 发 现1/4 AECOPD 患 者 患 有PE［10］。一 项荟萃分析发现，不明原因的AECOPD 中PE 的患病率高达16.1%（95%CI，8.3%～25.8%）［11］。而最近的一项研究发现，AECOPD 患者中PE 和DVT 的总体患病率分别为11%（95%CI，6%～17%）和9%（95%CI，6%～12%）［12］。目前我国COPD 患者人数众多，中青年患病率都很高［13］，COPD 患者数量庞大且仍有上升趋势，PE 呼吸衰竭及循环衰竭风险高，因此早期识别COPD 合并PE 并治疗对人类意义重大。

2 COPD 合 并PE 的 相 关 机 制

COPD 合并PE 发病机制复杂，目前尚未完全阐明，大致可分为遗传易感性及后天获得性两方面，所有可以导致静脉血流缓慢、血管内皮损害、血液高黏滞状态的因素（Virchow 三要素）均可能导致VTE 形成［14］。COPD 合并PE 的相关机制及潜在因素可见表1。

表1 COPD 合并PE 的相关机制及潜在因素Tab 1 Relevant mechanisms and potential factors of COPD complicated with PE

大多数COPD 患者年龄较大、本身疾病导致肺功能进行性降低，易活动后气促，遂自我减少活动时间、长期卧床，进而肌肉收缩时间短，导致静脉血流缓慢，下肢DTV 风险增加。一项收集了153 例年龄＜45 岁、早发心血管疾病患者的研究发现，与对照组相比，患者普遍总胆固醇和低密度脂蛋白、甘油三酯水平较高，而高密度脂蛋白水平较低，有较高的Ⅷ凝血因子、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体-IgM、和低狼疮抗凝剂，证明COPD 合并PE 存在遗传易感性［22］。

全身炎症状态时，不仅炎症物质生成增多损伤血管内皮，同时也导致气道上皮细胞脱落、坏死，气道结构塌陷、重塑，引起低氧血症、继发性红细胞增多，血液高黏滞等［23］。充分说明大多数机制是相互影响、密不可分、多因素共同作用的。

3 COPD 合 并PE 的 临 床 表 现

AECOPD 是指COPD 患者原有的呼吸道症状加重，需要加量原有药物或加用额外的治疗［13］，而AECOPD 与PE 临床症状相似，均可有咳嗽、咳痰、气促、胸痛、咯血、心动过速等，特别是呼吸困难出现时，常难以鉴别。经典的APE 临床三联征为：胸痛、咯血、呼吸困难，但其临床发生率仅为20%，胸膜 炎 及 心 力 衰 竭 症 状 在PE 患 者 中 更 为 常 见［10，24］，PE 还可出现晕厥、双下肢不对称性水肿等VTE 相关临床表现。Chaudhary 等［25］研究认为，不明原因出现COPD 加重的患者，若出现胸痛、咯血、呼吸困难、呼吸频率加快、心动过速和呼吸性碱中毒应立即进行PE 筛查。

4 COPD 合 并PE 的 诊 断 方 法

4.1 CT 成像检查

CT 肺动脉造影检查（CTPA）敏感性、特异性均较高，为目前首选影像学检查方法［26］。随着技术的发展，可通过扫描速度快、分辨率高、辐射量小的双源CT 肺血管成像技术检查，同时获得CTPA 及双能量肺灌注成像图像，更清晰地显示PE 血栓类型、栓塞部位、栓塞程度及肺部血流灌注情况等［27］，由于CTPA 较难检出肺血管远端的微小血栓，此项技术还能增加肺段以下PE 的检出［28］。传统对COPD合并PE 的诊断手段是通过对CTPA 图像定量分析PE 指数，然后将PE 指数与凝血功能及血气分析各项指标进行Spearman 相关性分析。目前有研究发现［29］，对50 名通过病理检查确诊COPD 合并PE 的患者进行螺旋CT 增强扫描发现，47 名患者被确诊，准确率达94%，同传统的病理检查无统计学差异，由此可见，使用螺旋CT 增强扫描也可以作为COPD 合并PE 的确诊方法。

4.2 D-二聚体

血浆D-二聚体为体内血栓成分经纤溶酶水解后产生的一种特异性降解产物，当检测出D-二聚体升高时可提示高凝状态、血栓形成、继发性纤溶亢进等［30］。有研究发现［31］，AECOPD 合并PE 组血浆D-二聚体水平＞AECOPD 组＞健康组。由此可见，D-二聚体可以作为COPD 合并PE 的筛查指标，但D-二聚体对存在PE 特异性不高，年龄的增加、肿瘤、妊娠、全身炎症、创伤、外科手术等均可使D-二聚体升高［32］。有研究表明D-二聚体阴性预测值较高，针对老年患者，依据年龄调整D-二聚体临界值可更好地排除PE［4］。由此可见该方法存在一定不足，但结合临床特征后灵敏度会大大提升，对于诊断COPD 合并PE 具有重要意义。

4.3 PaCO2

D-二聚体和二氧化碳分压（PaCO2）是COPD 合并PE 的两种危险因素，因此，除了对D-二聚体进行检测分析，也可行PaCO2检测。与单纯COPD 患者相比，COPD 合并PE 会使患者过度通气，CO2排出量增加［33］。Tillie-Leblond［34］对197 名患者诊断进一步验证了该结论。由于检测D-二聚体及PaCO2具有简单、快速、准确等优点，可以将D-二聚体联合PaCO2作为COPD 合并PE 的一种初筛手段，对数值偏差过大者进行CTPA 复查。

4.4 超声检查

超声检查可以协助判断是否存在下肢深静脉血栓、评估心脏功能，凭借其价格低廉、安全无创的强大优势常应用于临床诊断、评估疗效及随访中。PE 患者血栓栓塞肺动脉后容易导致右心高负荷及右心功能不全，可通过超声心动图检查获得。具体可评估心房、心室心腔大小、瓣膜功能、室壁功能、肺动脉压、肺动脉内径等。超声心动图检查虽不能直接诊断PE，但能协助鉴别其他休克原因，如左心功能不全、心包压塞、心肌病等。当患者病情危重不能行CTPA 检查时，可先行床旁心脏超声评估右心功能及肺动脉端有无血栓形成，为可疑PE 及疗效评估提供了重要的帮助［35］。

4.5 V/Q 显像

V/Q 显像检查也可作为诊断PE 的重要检查手段之一，其典型影像为灌注缺损。若段以上局部灌注较差但通气良好，则高度怀疑PE。V/Q 显像辐射量低，对妊娠期妇女、肾功能不全患者、造影剂过敏等患者可作为首选检查［14］。若V/Q 显像无异常，则可排除慢性PE。值得注意的是引起肺通气灌注血流比例失调的情况较多，还需密切联系临床进行诊治。

4.6 血常规

近些年来，多数研究已发现血常规中多项指标对COPD 合 并PE 有 诊 断 价 值。Wang 等［36］收 集 了125 名COPD 患者的回顾分析中发现，患有PE 的COPD 患者红细胞分布宽度标准差（RDW-SD）、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）明显高于不合并PE 的COPD 患 者，且 提 示RDW-SD 值 越 高，PE风险相应增加。考虑可能与全身炎症反应相关。Białas 等［37］在101 名COPD 患者中研究发现单核细胞与大血小板比值（MLPR）可协助诊断是否合并PE，MLPR 具 有 较 高 的 灵 敏 度100%（95%CI，79.6%～100%）及特异度85.7%（95%CI，75.9%～92.6%）。有报道指出嗜酸性粒细胞增多与COPD加重及AECOPD 死亡率有关［38-41］，但Yang 等［42］研究进一步证实嗜酸性粒细胞会在AECOPD 患者体内增多，同时也发现合并PE 的AECOPD 患者嗜酸性粒细胞并未进一步激活，所以嗜酸性粒细胞计数是否可作为AECOPD 患者合并PE 的诊断指标，有待进一步研究。

4.7 其他

肺血管造影检查既往作为“金标准”检查，可直接显示肺血管栓塞情况，但该项目对技术人员专业要求较高且有创检查易带来诸多并发症，因此已被CTPA 代替，目前临床多用于协助手术定位。核磁肺动脉造影由于价格较昂贵，操作时间长不利于急诊患者，敏感度、分辨率、操作简易程度未超过CTPA 等原因，临床尚未作常规检查。

脑钠肽（BNP）为心室壁受到牵张刺激产生的一种可调节体液、电解质的激素，是心功能不全的标志物，PE 引起肺动脉高压、右心功能不全时BNP可合成、分泌增多［43］。肌钙蛋白为心肌损伤标志物，当PE 发生时常伴有右心功能障碍、心肌受损，遂可用于PE 诊断预测及风险评估［44］。有学者发现COPD 患者合并PE 组血清IL-38 水平显著低于非PE 组［46.3（33.1，58.1） ng/L：61.5（46.6，72.5） ng/L］［45］，考 虑IL-38 可 能 通 过 抑 制 炎 症 反 应 改 善AECOPD 患者的易栓状态。Nafady 等［46］研究发现，患有PE 的COPD 患 者miRNA-145 表 达 下 调，而miRNA-126 的表达较高，Peng 等［47］发现与AECOPD 和稳定期COPD 患者相比，AECOPD 合并PE 组血清中miR-1233 和miR-134 的表达水平显著上调。微小核糖核酸（microRNAs）是真核生物中的一类非编码小分子，参与人类生长发育全过程，microRNAs 可能在多个机制影响下损伤血管内皮细胞、斑块稳定受损等，进而促进肺血管血栓形成［48］。C-反应蛋白、血沉、白介素、降钙原素等炎性标志物在COPD 合并PE 患者中也有较高表达。

4.8 风险评估方法

临床中COPD 合并PE 风险高，对AECOPD 患者常需排查PE，但“金标准”CTPA 检测费用高、部分患者存在慢性肾功能衰竭禁止使用造影剂、超辐射量问题、重症患者不适用、基层设施不全、技术不完善等原因［49］，急需寻找出简便且合适的初筛方法，提高COPD 患者中PE 的检出率，早期干预、减少不良后果的发生。目前临床上常用Wells、Geneva 评分及修订版Wells、Geneva 评分，还有研究者提出Padua、Kaprini、Caprini、Years 评 分 等，赋 予 各 项分值并划分危险程度，根据分度分组决定是否治疗及治疗的方案。分析评估方法见表2。

表2 风险评估方法Tab 2 Risk assessment methods

5 临床管理

5.1 预防

由于PE 具有高风险性，因此对于COPD 加重患者应该采取适当的血栓预防手段，COPD 为VTE的独立危险因素［52］。对有可逆性VTE 危险因素的COPD 患者，如手术、创伤、激素治疗患者，建议其尽早下床活动，在无禁忌情况下适当多饮水，避免血液黏稠，行动不便者适当应用弹力袜、使用间歇性加压泵等辅助下肢静脉回流，尽量避免下肢医疗操作等。

5.2 治疗

COPD 合并PE 会导致患者呼吸衰竭，并引发心血管疾病，对于中高危患者，确诊后应立即进行抗凝治疗来改善肺通气功能，进而挽救患者生命。常用的抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林及新型口服抗凝药物（DOACs）。研究表明［59］，低分子肝素联合华法林治疗与单用低分子肝素治疗相比，7 天治疗效果有明显提高。由此可见，低分子肝素联合华法林是一种治疗COPD 合并PE 的有效手段，可以改善患者肺功能，提高血液流速。若无明显出血风险，高度可疑急性PE 或确诊PE 时可立即进行抗凝，若选择华法林为长期抗凝药物，需应用胃肠外抗凝药物24 h 内重叠使用华法林抗凝，同时需INR 指标达2～3 后再停用其他抗凝药物［50］。有明确的可逆性危险因素的PE 患者抗凝疗程为3 个月，持续3 月的抗凝疗程后危险因素仍存在者仍需继续抗凝，甚至终生抗凝。

高危的急性PE 患者，若无溶栓禁忌，均推荐首选溶栓治疗，常用溶栓药物为rt-PA、尿激酶及链激酶。有数据表明，对中高危患者采取溶栓治疗或溶栓结合抗凝治疗手段比单纯抗凝治疗有更好的疗效［60］，是治疗COPD 合并PE 的有效手段。若存在溶栓禁忌或血流不稳定者，应行急诊介入血管手术（导管血栓抽吸术、球囊成形术及支架植入术等）。已抗凝治疗的VTE 患者无需放置下腔静脉滤器，一项回顾分析发现腔静脉滤器可使50 岁以上COPD合并PE 患者死亡率降低2.1%，80 岁以上患者获益更大，死亡率可由14.4%降至9.1%。若以上治疗失败的肺动脉主干栓塞患者可考虑行肺动脉血栓切除术［54］。

5.3 预后

有研究表明，若早期干预及治疗PE 死亡率可降低2%～8%，若无有效治疗措施死亡率则高达20%～30%［61］。肺栓塞严重指数、简化版PESI 评分（sPESI）可用于评估PE 患者预测患者30 d 死亡率。Yamashita 等［62］认 为，sPESI=0 分 时 可 归 为 低 危，sPESI 大于1 分时患者30 d 死亡率明显升高。Bertoletti［63］等 观 察 了COPD 患 者 初 诊VTE 出 院 后3 个月情况，发现VTE 复发风险及致死风险较高，且伴有PE 的COPD 患者复发PE 及致死性PE 的风险更高。所以对COPD 合并PE 患者来说，预后观察极为重要，增加复查，明确是否复发并及时干预治疗，可以挽救更多患者生命。

6 总 结

PE 存在高复发、高致死率，COPD 死亡患者的尸检报告中竟有高达30% PE 未被诊断［63］，因此临床医师对不明原因导致COPD 加重患者需高度警惕PE 发生，特别是有明确危险因素的，出现胸痛、咯血、呼吸困难加重的患者。对于有PE 高风险的COPD 患者，应首先进行PE 相关评分预测，分数较高者再进行CTPA 检查明确是否合并PE，避免患者暴露于大量辐射。对检查设备不完善、操作技术较差的社区、乡镇环境，PE 风险评分系统可及时筛查PE 患者，并及时转诊，避免较差的后果发生，大大降低死亡率。目前仍需大量临床研究筛选出更简便、预测价值高的风险评估方法，发现灵敏度、特异性更高的确诊手段提高诊断率，使患者下一步治疗及预后获益。

作者贡献度说明：

王丽芳：完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；李琪：参与文献资料的分析与整理，指导论文写作；周向东：项目的构思者及指导论文写作。

所有作者声明不存在利益冲突关系。