全身免疫炎症指数对低中危社区获得性肺炎发生脓毒症的预测价值

柴豆豆，王晓苗，邢 柏

（1.海南医学院急诊创伤学院，海南 海口 571199；2.海南医学院第二附属医院急诊科，海南 海口 570311）

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是脓毒症发生的首要病因，据统计，约有1/3 的严重CAP 患者发生脓毒症［1］。尽管最新研究指出，随着对脓毒症早期预警及管理水平的提高，脓毒症发生率较前有所下降［2］。但对于无需重症监护治疗的轻症CAP 患者，由于其早期症状不典型或因首诊医生临床经验不足，未能准确评估肺炎的严重程度，致使类患者错过最佳干预时间，这可能使轻症进展为重症，最终诱发脓毒症，从而导致预后不佳。因此，脓毒症早期最佳筛查工具至关重要。

全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation，SII）是一种基于淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数的新参数，由于该指标将3 种细胞合并到一个指数中，因此能更加全面客观反映机体炎症与免疫抑制的平衡状态。Mangalesh 等［3］研究发现，SII 在独立预测脓毒症死亡率方面比单独的单个细胞计数、血小板/淋巴细胞比值或中性粒细胞/淋巴细胞比值表现更好。SII 最早被发现是评估肝细胞癌预后的良好指标［4］。随后在各种恶性肿瘤和心血管疾病中也显示出良好的预后评估价值［5-7］。然而，目前对SII 在CAP 预后中的评估作用知之甚少。因此，本研究旨在分析SII 在低中危CAP 老年患者发生脓毒症中的预测价值，并基于此构建列线图模型，以期为早期识别该疾病高危人群提供有效工具。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020 年1 月～2023 年1 月海南医学院第二附属医院急诊科收治的589 例社区获得性肺炎老年患者为研究对象，其中男性323 例，女性266 例，年龄65～88 岁，平均（73±6）岁。纳入标准：（1）年龄≥65 周岁；（2）符合CAP 诊断标准［8］且肺炎严重程度 指 数（Pneumonia Severity Index， PSI）评 分≤130［9］（中 危 为91～130 分，低 危71～90 分，则≤130分为低中危患者）；（3）无其他部位严重感染。排除标准：（1）年龄＜65 周岁；（2）肺结核、肺癌及非感染性间质性肺病；（3）既往有血液系统疾病、自身免疫性疾病等影响免疫系统功能的相关疾病；（4）住院时间小于24 h；（5）接受免疫抑制剂治疗、放化疗等；（6）临床资料不全。根据低中危CAP 老年患者是否并发脓毒症分为脓毒症组（n=96 例）及非脓毒症组（n=493 例）。本研究为回顾性研究，在收集数据前经海南医学院第二附属医院伦理委员会审批（批准号：LW2023154）。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断标准 符合CAP 诊断标准［8］，包括详细询问病史、细致查体、完善相关实验室检查及影像学，进一步排除肺结核、肺部肿瘤等。随后根据PSI评分［8］，收集相关危险因素，包括生命体征、实验室检查、基础疾病、影像学等计算得分后进行危险分层。其中，根据不同评分分为5 级，分别是Ⅰ级（＜50 岁，无基础疾病）；Ⅱ级（≤70 分）；Ⅲ级（71～90分）；Ⅳ级（91～130 分）； Ⅴ级（＞130 分）；危险分层分为低、中、高危，其中低危包含Ⅰ级（＜50 岁，无基础疾病）、Ⅱ级（≤70 分）、Ⅲ级（71～90 分）；中危：Ⅳ级（91～130 分）；高危：Ⅴ级（＞130 分）。最终纳入PSI 评分Ⅰ～Ⅳ级患者即为低中危CAP 患者。

1.2.2 资料收集 根据既往研究中对CAP 老年患者 发 生 脓 毒 症 的 危 险 因 素 进 行 资 料 收 集［3，9，10］。包括：（1）基本资料：包括年龄、性别、体质指数（BMI）、基础疾病［高血压病、冠心病、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病（COPD）］、吸烟和饮酒史；（2）实验室指标：所纳入患者在入院时进行血液学检测，检测项目为血细胞常规包括：中性粒细胞计数（NeuC）、淋巴细胞计数（LymC）、外周血小板计数（PLT）；动脉血气分析中血乳酸（Lac）；肝功能指标白蛋白（ALB）；降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）。其中，全身免疫炎 症 营 养 指 数（SII）=NeuC／LymC×PLT（×109/L）。

1.3 统计学处理

采用 SPSS 26.0 软件对所收集的数据进行分析。将符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频数或例（%）表示，组间比较采用χ2检验。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线来确定连续变量预测低中危CAP 老年患者并发脓毒症的cut-off值，利用cut-off 值将连续变量转化为二分类变量，采用多因素logistic 回归分析探讨预测低中危CAP 老年患者发生脓毒症的独立危险因素。并以此通过Rstudio 4.2.2 软件中rms 程序包构建脓毒症发生风险的列线图预测模型。模型的内部验证采用了bootstrap 反复抽样方法。分别采用ROC 曲线、校准曲线和决策曲线来验证模型的区分度、一致性和临床实用性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SII、Lac、CRP、PCT 的cut-off 值确定

通过ROC 曲线确定低中危CAP 老年患者发生脓毒症的cut-off 值（约登指数=敏感度+特异度-1）。P＜0.05 认为具有统计学意义。SII、Lac、CRP 及PCT 的AUC 分 别 为0.751（95%CI：0.699～0.804） 、0.585 （95%CI：0.524～0.647） 、0.535（95%CI： 0.475～0.596）和0.564（95%CI： 0.501～0.628），SII 的AUC 明显优于其他变量。SII 的cutoff 值 为2 363.03，其 敏 感 度 为0.802，特 异 度 为0.649；Lac 的cut-off 值为2.16，其敏感度0.667，特异度 为0.538；CRP 的cut-off 值 为87.81，其 敏 感 度0.406，特异度为0.706；PCT 的cut-off 值为1.13，其敏感度为0.448，特异度为0.680。根据cut-off 值将患 者 分 为SII＜2363.03 组 及SII≥2 363.03 组；Lac＜2.16 组、Lac≥2.16 组；CRP＜87.81 组、CRP≥87.81 组及PCT＜1.13 组、PCT≥1.13 组。其中，CRP 的P＞0.05，无统计学意义。见表1。

表1 SII、Lac、CRP、PCT 的cut-off 值Tab 1 Cut-off value of SII， Lac， CRP and PCT

2.2 脓毒症组与非脓毒症组的资料比较

共纳入589 例低中危CAP 老年患者，脓毒症的发生率为16.30%（96/589）。两组患者的BMI、性别、合并冠心病病史、脑血管病病史、高血压病史、吸烟饮酒史，差异无统计学意义（P＞0.05）。得出两组患者，年龄≥75 岁、合并糖尿病及COPD、Lac≥2.16、PCT≥1.13、SII≥2 363.03 的比例差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 脓毒症组与非脓毒症组资料比较结果［n（%）］Tab 2 Comparison of data between sepsis group and nonsepsis group［n（%）］

2.3 影响因素的Logistic 回归分析

以低中危CAP 老年患者是否发生脓毒症为因变量（赋值：是=1、否=0），并以表2 中两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）的指标为自变量（赋值：是=1、否=0），包括年龄（赋值：≥75=1、＜75=0）、Lac（赋值：≥2.16=1，＜2.16=0）、PCT（赋值：≥1.13=1、＜1.13=0，）、SII（赋值：≥2 363.03=1、＜2 363.03=0）、糖尿病（赋值：是=1、否=0）、COPD（赋值：是=1、否=0）。结果显示，入院24 h内PCT 对低中危CAP 老年患者发生脓毒症无明显影响（P＞0.05）；年龄≥75 岁、合并糖尿病、COPD、Lac≥2.16、SII≥2 363.03 是 低 中 危CAP 老 年 患 者发生脓毒症的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 低中危CAP 老年患者发生脓毒症影响因素的Logistic 回归分析结果Tab 3 Logistic regression analysis of factors influencing sepsis in elderly patients with low-medium risk community-acquired pneumonia

2.4 列线图预测模型的建立

基于多因素Logistic 回归分析结果，年龄≥75岁、合并糖尿病、COPD、Lac≥2.16、SII≥2363.03 是低中危CAP 老年患者发生脓毒症的独立危险因素，通过R 软件建立低中危CAP 老年患者发生脓毒症风险列线图预测模型。根据绘制出的列线图预测模型中，通过向上画一条垂直于变量轴线的直线可以对应各个变量到评分标尺上的点，即为该变量的得分，相加得出自变量对应点的总分，再通过向下画一条垂直线于风险轴上对应的点，即相对应为低中危CAP 老年患者发生脓毒症的概率，见图1。

图1 低中危CAP 老年患者发生脓毒症的列线图预测模型Fig 1 Nomogram prediction model for sepsis in elderly patients with low-medium risk community-acquired pneumonia

2.5 列线图预测模型的验证

在模型中通过使用BootStrap 重复抽样1 000 次对列线图预测模型进行内部验证，校准曲线与理想曲线走势几乎重合，Hosmer-Lemesshow 检验P＞0.05，说明该预测结果与实际临床观察结果一致性较好，有良好的校准度。见图2。低中危CAP 老年患者发生脓毒症风险的ROC 曲线分析结果显示，AUC 为0.826（95%CI：0.780-0.872），具有较好的准确性，见图3。最后，本研究运用决策曲线评估该模型的临床实用性，得出该模型的阈值在0.10～0.78之间时，该模型具有临床获益优势，见图4。

图2 预测模型的校准曲线图Fig 2 Calibration plot of the predictive model

图3 预测模型的ROC 曲线Fig 3 ROC curve of the predictive model

图4 预测模型的DCA 曲线Fig 4 DCA curve of the predictive model

3 讨论

脓毒症是由炎症反应引起全身器官组织损伤，涉及到多种炎症因子及免疫细胞的相互作用和信号传递，具有高发病率和高死亡率。此外，脓毒症可以由多种因素引起，并影响多个器官的功能，其中CAP 是导致脓毒症的主要病因之一［11］。本研究结果显示，低中危CAP 老年患者脓毒症发生率为16.30%（96/589），这与周运航、Aliberti 等［9，12］所报道的研究结果基本一致。由于脓毒症是一种时间依赖性疾病，因此早期识别和风险分层以指导及时采取相应的治疗策略对于降低脓毒症的发病率和死亡率至关重要。然而，单一的生物标志物并不足以全面评估脓毒症患者的免疫状态，因此不同标志物的联合评估可能比单一生物标志物评估更具有优势。SII 综合NeuC、LymC、PLT 三个指标的预测价值，反映了患者炎症、免疫和血栓形成途径的平衡，可能是一种潜在的脓毒症风险早期筛查工具［13］。

本 研 究 发 现，SII 的AUC 为0.751（95%CI：0.699～0.804），Lac、CRP、PCT 的AUC 分 别 为0.585、0.535 和0.564，表明与Lac、CRP、PCT 这3 项常用的脓毒症指标相比，SII 在预测低中危CAP 发展成脓毒症方面具有更高的预测价值。本研究也显示，当SII 的Cut-off 值为2 363.03 时，该指 标预测的敏感度和特异度分别为0.802 和0.649。这意味着，当SII 大于2 363.03 时，低中危CAP 老年患者可能会进展脓毒症，从而显著增加死亡风险。这一结论与Ma 等［14］研究结果相似，该研究发现随着SII 值的升高，脓毒症患者的病情越严重，当SII 大于2 106.46 时，该类患者预后不佳的风险明显增加。低中危CAP 进展为脓毒症是一个复杂的病理生理过程。首先，肺炎可激活机体免疫系统，诱发大量的炎症介质被释放，从而引起NeuC 增加和全身炎症反应，导致脓毒症的发生［15，16］。此外，在高炎症反应期机体中的各种炎性细胞因子和介质可通过诱导免疫抑制，引起大量淋巴细胞凋亡，导致LymC 减少，从而进一步降低免疫防御能力，最终导致免疫崩溃和脓毒症的发生［17］。其次，炎症介质可促进骨髓中巨核细胞向血小板的转化，引起外周血中PLT增加，促进感染部位的血管内皮细胞粘附和白细胞外渗，不仅激活凝血系统，在局部毛细血管中产生血栓，发挥限制感染病灶的保护机制，而且活化的血小板可通过与内皮细胞、炎症细胞等相互作用，加重全身炎症反应和凝血异常，从而在脓毒症的病理生理学和在器官损伤中起关键作用［18］。由此可见，脓毒症患者SII 值升高可能与NeuC 和PLT 升高、LymC 降低有关，可以全面反映机体的急性炎症和免疫防御状态，从而比仅基于单一因素的预测指标更可靠。

本 文 纳 入 既 往 研 究 中［3，9，10］与 发 生 脓 毒 症 相 关的预测指标，包括年龄、是否合并糖尿病或COPD等基础病，以及血Lac、PCT、及SII 等指标，进行单因素分析，结果发现在脓毒症组与非脓毒症组患者中上述指标存在差异。多因素分析结果也显示，年龄、合并糖尿病、COPD、Lac、及SII 升高是低中危CAP 老年患者发生脓毒症的独立危险因素。既往研究表明，随着年龄的增长，由于机体组织器官有不同程度的萎缩及功能衰退，以及生理性防御功能下降，在受到多种病原体的侵袭下，容易在发生感染以后进展为脓毒症［19］。糖尿病是脓毒症的主要合并症，占脓毒症患者的20%～23%［20］。由于该类患者机体处于高糖环境中，宿主的免疫反应被破坏，导致致病菌容易穿透机体防御系统而发生感染，并在慢性炎症诱导的胰岛素抵抗基础上促进炎症反应加剧，从而诱发脓毒症［21］。既往研究发现，COPD 是一种以持续气道炎症和免疫功能障碍为特征的慢性炎症性肺病，该类患者气道和外周血中促炎细胞因子和氧化应激水平较正常人群明显升高，在此持续的炎症状态上并发肺炎易诱发炎症级联反应，从而增加脓毒症的发病风险［22，23］。此外，Montull 等［24］的一项研究也明确COPD 是肺炎引起的严重脓毒症的危险因素，与本文研究一致。有研究显示，血清Lac 水平与促炎细胞因子水平和病情严重程度密切相关，血清Lac 水平越高，脓毒症发生率及死亡率越高，此与本研究结果类似［25，26］。

列线图是通过整合多个预测因子来构建的多因素分析模型，能够个性化准确地预测事件发生的概率，因此目前在医学领域得到了广泛应用［27］。本研究基于SII、Lac、年龄、合并糖尿病及COPD5 项独立危险因素进一步构建列线图模型与验证，结果显 示，该 模 型 的AUC 为0.826（95%CI：0.780 -0.872），校准曲线趋于理想曲线，具有良好的区分度和一致性。此外，决策曲线也显示，当阈值在0.10～0.78 之间时，该列线图模型有临床获益优势。因此，本研究通过对低中危CAP 老年患者发生脓毒症的风险预测，构建了一个具有高可靠性、高实用性的列线图模型，为个体化防治提供参考依据。

综上所述，入院时SII 值是影响低中危CAP 老年患者是否进展为脓毒症的主要因素。此外，基于SII 构建的预测低中危CAP 老年患者发生脓毒症的列线图预测模型具有较好的准确性，可以早期预测脓毒症的发生，有助于早期识别高危人群和及时干预，从而改善患者预后。当然，本研究为单中心、回顾性研究，样本量有限，可能存在一定的选择偏倚。此外，本研究构建的列线图预测模型仅进行内部验证，模型的推广尚需外部验证。因此，SII 与低中危CAP 老年患者发生脓毒症之间的关联以及所构建的列线图预测模型为保证其具有更好的适用临床，需进一步收集多中心、大样本量，并进行外部验证。

作者贡献度说明：

柴豆豆：负责研究设计，采集整理数据，数据分析，撰写文章；王晓苗：辅助统计学数据分析；邢柏：严格指导文章统计学处理，质控文章内容。

所有作者声明不存在利益冲突关系。