病理性瘢痕的注射治疗进展

胡智瀚 王铄链 崔振芸 刘毅

[摘要]皮膚伤口的愈合是一个相对复杂的生物学过程，此过程涉及成纤维细胞与巨噬细胞等多种细胞在不同愈合阶段的共同协调，包括细胞迁移和增殖、血管再生、细胞外基质沉积和重塑。修复过程中任何阶段的异常愈合都可能导致病理性瘢痕的发生，临床上根据病理性瘢痕的持续时间、瘢痕组织内胶原蛋白的排列以及是否侵犯周围正常皮肤，可将其分为增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。目前的治疗手段包括病灶内注射疗法、手术切除以及放射治疗。注射疗法因其廉价与易操作性作为临床上主要的治疗手段，且随着药理学及细胞因子的深入研究，以及多种辅助注射手段与工具的开发，注射疗法的优势与可行性进一步得到了提高。本文围绕伤口愈合过程中病理性瘢痕最新的注射治疗相关进展等进行综述。

[关键词]病理性瘢痕；瘢痕疙瘩；增生性瘢痕；手术切除；放射治疗；注射治疗

[中图分类号]R619+.6    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）01-0191-04

Progress in the Treatment of Pathological Scars by Injection Therapy

HU Zhihan，WANG Shuolian，CUI Zhenyun，LIU Yi

（Department of Burn Plastic Surgery and Wound Repair，the Second Hospital of Lanzhou University，

Lanzhou 730030，Gansu，China）

Abstract： The healing of skin wounds is a relatively complex biological process that involves the joint coordination of multiple cells， including fibroblasts and macrophages， at different stages of healing， including cell migration and proliferation， vascular regeneration， extracellular matrix deposition and remodelling. Abnormal healing at any stage of the repair process can lead to the development of pathological scarring， which can be clinically classified as proliferative scarring or keloid scarring depending on the duration of the pathological scar， the arrangement of collagen within the scar tissue， and whether it invades the surrounding normal skin. Current treatment options include intra-focal injection therapy， surgical excision and radiation therapy. The advantages and feasibility of injection therapy have been further enhanced with the development of pharmacological and cytokine research， as well as the development of a variety of complementary injection tools and techniques. This article reviews the latest advances in injection therapy for pathological scarring during wound healing.

Key words： pathological scars; keloid; hypertrophic scar; surgical excision; radiation therapy; injection therapy

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩与增生性瘢痕，两者皆由皮肤损伤和刺激引起，包括明确或不明确的外伤、手术、烧伤、昆虫叮咬、毛囊炎等皮肤损伤史。在我国，每年有相当多的患者患有瘢痕相关疾病，且病理性瘢痕常常影响局部及整体美观，以及伴有挛缩和瘙痒等功能问题，严重影响患者的生活质量、身体状况和心理健康[1]。主流观点认为伤口的异常愈合导致了病理性瘢痕的形成，伤口愈合包括炎症期、增殖期和重塑期三个不同且重叠的阶段。正常情况下，成纤维细胞与肌成纤维细胞在增殖期共同分泌胶原蛋白形成细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）[2-3]。而病理性瘢痕患者在这一阶段往往表现出胶原蛋白的过量分泌。伤口在彻底闭合后便进入重塑期，M2c巨噬细胞所合成的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）参与过量ECM的降解与重塑。而巨噬细胞功能失调或成纤维细胞的持续活跃可能导致组织纤维化，增加病理性瘢痕的发生率[4]。近年来，有观点认为病理性瘢痕的发生是巨噬细胞功能失调导致皮肤真皮网状层慢性炎症的结果，进而导致成纤维细胞的持续活跃从而沉积过量的ECM，与正常皮肤相比，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的胶原蛋白生成分别增加了3倍和20倍[5]。

病理性瘢痕可通过病灶内注射药物、手术切除以及病灶放射治疗，然而外科手术切除的高复发率以及放射疗法的副作用降低了患者的接受度。注射疗法的低成本与易操作性使其更易为患者所接受，传统的采用糖皮质激素或辅以5-氟尿嘧啶作为主流的注射治疗药物[6]，近年来，研究发现多种细胞因子及药物可对病理性瘢痕起到明显治疗效果，以及多种可以降低注射疼痛、提高注射治疗效果并且降低医务人员注射难度的辅助注射手段，为注射疗法治疗病理性瘢痕提供了新的可能。

1  注射治疗

临床上用于治疗病理性瘢痕的方法主要有药物注射、手术切除以及放射疗法。手术切除虽可单独用于治疗瘢痕疙瘩，但其作为唯一治疗方式的复发率为45%～100%，因此，通常与药物注射治疗或放射治疗一起进行。放射治疗常作为瘢痕疙瘩和增生性瘢痕切除后的辅助治疗，其作用机制为通过中断细胞周期来抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖并诱导其衰老，然而，尽管风险很低，放疗仍具有致癌的内在风险。相比之下，病灶内药物注射治疗的代价则相对较低，不仅时间与经济成本更低，且可在门诊随时进行治疗，避免了患者对手术与放疗的恐惧，具有低风险、易操作、便捷性等特点。2014年发表的国际瘢痕治疗指南为患有瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的患者提出了一种以何种顺序选择治疗方式的方法。无论是对于轻微瘢痕疙瘩还是较大的瘢痕疙瘩，都建议把注射疗法作为非功能部位病理性瘢痕的首选治疗方法。目前，临床常用的治疗病理性瘢痕的注射药物主要包括仍为以曲安奈德、倍他米松为代表的糖皮质激素加5-氟尿嘧啶搭配的方案[7]，尽管注射后短期效果普遍良好，但仍有大量随访患者表示停止治疗后6～12个月出现复发的情况。目前，常用的注射治疗方式为医务人员使用1 ml注射器手持注射，由于病理性瘢痕组织密度高，注射时压力不可控，压力波动大，注射时间长，往往伴随患者的剧烈疼痛，且注射治疗通常需至少4个疗程的连续治疗，患者往往因恐惧疼痛在中途放弃治疗。因此，新药物的研究显得格外重要。

1.1 细胞因子注射

1.1.1 干扰素：人干扰素按其抗原性不同分为三类：白细胞抗原型干扰素即α-干扰素（IFN-α）、人成纤维细胞抗原型干扰素β-干扰素（IFN-β）、T淋巴细胞抗原型干扰素γ干扰素（IFN-γ）。IFNs不仅可以通过直接诱导成纤维细胞凋亡从而抑制纤维增生，还可通过抑制多种细胞因子从而减少瘢痕内胶原蛋白的合成。IFN-α2b可抑制成纤维细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子（basic Fibroblast growth factor，bFGF），从而降低血管生成因子的浓度，进而抑制瘢痕组织中血管的生成。IFN-α2b配合糖皮质激素注射已在諸多临床对照试验中表现出疗效优于单独的糖皮质激素注射。而近年来的研究发现，IFN-γ不仅能抑制成纤维细胞的增殖，还具有抑制成纤维细胞合成I型胶原蛋白的功能[8]，且单用IFN-γ或IFN-γ与曲安奈德以及A型肉毒杆菌毒素联用[9]，对瘢痕疙瘩成纤维细胞均有明显的抑制作用，并且通过BrdU（5-溴脱氧尿嘧啶核苷）染色可验证IFN-γ对成纤维细胞增殖的抑制作用具有时间依赖性。

1.1.2 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）：临床上将瘢痕疙瘩归类为一种良性皮肤肿瘤，其发病机制与肿瘤相似，本质上是瘢痕组织中成纤维细胞凋亡过程的失调与其合成分泌胶原蛋白的过度增加，TRAIL是肿瘤坏死因子超家族（TNF-SF）的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，可以通过蛋白质水解在细胞膜表面以可溶形式表达[10]。具有较强的抗肿瘤活性，也可介导瘢痕疙瘩组织内“失控”的成纤维细胞凋亡[11-12]，且对正常细胞无杀伤作用，因此，TRAIL和TRAIL-R2/死亡受体5（DR5）在瘢痕疙瘩治疗中的应用成为研究热点[13]。

1.1.3 转化生长因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β的三种亚型（TGF-β1，2，3）在损伤再生过程中起到重要作用，其中TGF-β1和TGF-β2会促进纤维化[14-15]，而TGF-β3可抑制纤维化，这使得TGF-β三种亚型之间的比例尤为重要[16]。局部瘢痕注射人重组TGF-β1/TGF-β2中和抗体或注射外源性TGF-β3的相关研究具有前景[17]。

1.1.4 白细胞介素（Interleukin，IL）：与正常皮肤组织和成纤维细胞相比，增生性瘢痕组织和成纤维细胞中的白细胞介素18（IL-18）分别降低[18]。动物实验中发现，通过在瘢痕组织中注射IL-18，发现增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖减少和凋亡增加，且Fas配体、Fas相关信号蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3，8，9等蛋白的表达与注射的IL-18呈剂量依赖性。IL-18治疗后的视觉模拟量表评分和瘢痕升高指数随着时间的推移而减少。此外，Th2细胞因子IL-4和IL-13被认为是纤维增殖性疾病发病机制中的关键介质，IL-4/IL-13可通过TGF-β介导的SMAD信号通路正向调控成纤维细胞的增殖[14-15]，基于这一机制，靶向Th2的杜匹鲁单抗（Dupilumab）用于治疗病理性瘢痕展现出一定的疗效[19]。对IL参与的成纤维细胞生物学机制的进一步研究可能会揭示预防及治疗病理性瘢痕新疗法的潜在目标。

1.2 药物注射

1.2.1 咪喹莫特：咪喹莫特是一种可通过激活Toll样受体7，促进细胞产生FN-α，TNF-α，IL-1/6/8/12等多种细胞因子，进而诱导通常在瘢痕疙瘩组织中失调的凋亡基因的再表达的免疫调节剂[20]，可被用于瘢痕疙瘩切除术后预防复发，但临床数据表明其远期复发率仍然较高[21]。

1.2.2 多西环素：多西环素作为一种经典抗生素还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡神经保护、免疫调节等其他非抗菌作用[22]。最近一项动物实验通过建立小鼠背部皮肤损伤模型，在损伤后局部注射多西环素至伤口基底部。在伤口完全闭合后（术后第15天）获取瘢痕组织，用于瘢痕组织的组织学检查和生物力学测试，实验发现，在损伤后12 h内一次性注射3.90 mM多西环素（2 mg/ml）可显著减少瘢痕厚度24.8%（P＜0.000 1），且I型胶原蛋白含量显著降低（P=0.031 7）并且纤维排列良好，纤维随机性显著增加（P=0.011 5）。因此，多西环素在治疗病理性瘢痕方面具有潜在可能性[23]。

1.2.3 雷帕霉素：雷帕霉素是一种由吸水链霉菌产生的大环内酯类抗生素，是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of rapamycin，mTOR）通路的抑制剂。mTOR为真皮成纤维细胞中Ⅰ型胶原蛋白表达的调节剂，且mTOR在瘢痕疙瘩组织提取物中呈现高表达[24]。雷帕霉素可通过抑制mTOR通路减少瘢痕疙瘩成纤维细胞对胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的过度表达[25]。雷帕霉素也可通过抑制TGF-β1信号传导来减少瘢痕组织的增生和胶原蛋白的产生[26]。此外，雷帕霉素还可通过抑制血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）从而减少ECM的合成来介导抗瘢痕疙瘩作用[27]。因此，抑制mTOR的靶向药物在治疗病理性瘢痕方面具有研究前景。

2  辅助注射方法

由于病理性瘢痕组织的致密程度远超正常皮肤。且临床上用于注射治疗的工具仍为手持1 ml注射器，注射时压力过大常常造成针头与针管连接处的突然分离，导致针管内药物受到高压推挤而喷溢。尽管螺纹注射器避免了针头分离问题，但由于不同病程的病理性瘢痕甚至同一瘢痕不同部位组织内胶原蛋白密度均有所不同。导致注射时压力不可控，压力波动大，注射时间长，不仅增加了术者注射难度，还使患者感到剧烈疼痛，且注射治疗通常需至少4个疗程的连续治疗，患者往往因恐惧疼痛在中途放弃治疗。因此，探求一种更为有效的注射方法或工具，提高瘢痕病灶内药物注射的效率并且减轻患者注射时的痛苦是非常有必要的。

2.1 助推器辅助注射：刘毅教授研制的恒压恒量微创颗粒脂肪注射移植装置的应用可提高瘢痕内药物注射的效率及效果[28]。该装置通过电动驱动丝杠旋转，使注射器推柄匀速前进，可外接1 ml注射器。该驱动设计在推注过程中不会受到压力干扰，能持续保持速度恒定；同时在电路板中设有电流限制装置，在电流过大时有自保护作用，防止推注过速，从而可以精确地控制药物注射的推力与注射量，降低患者恐惧感，注射时间短，减少患者疼痛时间，节省术者体力，值得在临床推广。

2.2 改良精确注射：临床上常用的注射方法为常规注射器在瘢痕长轴的基底部以平刺的手法进针，然后向瘢痕内注射药液至皮肤变苍白且不超出瘢痕的范围为宜。任林等[29]提出的改良精确注射方法，将瘢痕组织中分为上、中、下三层。上层为靠近皮肤的部位，中层为皮肤与瘢痕基底层之间，下层为瘢痕基底层。对三层均进行扇形注射，注射过程中控制针头方向，使其先向上注射，而后向下注射，至瘢痕处变苍白、微膨胀为宜，不超过瘢痕的范围为宜。对112例瘢痕患者3～5次注射治疗后评估，发现分层注射疗效优于传统注射。

2.3 微针阵列：新型的透皮给药方式虽然可以大幅减少疼痛，但由于病理性瘢痕组织相较于正常皮肤更为致密，其疗效通常具有局限性，Lin S等[30]建立了一种具有溶解微针阵列的新型皮内给药系统，将羟丙基-β-环糊精添加到针头材料透明质酸钠中。羟丙基-β-环糊精与透明质酸钠之间的氢相互作用限制了分子链的移动性，从而增加了复合材料的弹性模量，生产出具有更高机械强度以成功插入致密的病理性瘢痕组织的针头，为注射疗法提供一种新的注射工具。

3  小结

病理性瘢痕严重影响患者的生活质量、身体状况和心理健康，但现有的治疗显然不尽如人意，高复发率以及潜在副作用使得外科手术和放射疗法具有一定的局限性。注射疗法相较于前两者更低的代价使其更易为患者所接受，且改良的辅助注射手段以及药剂中加入利多卡因可减少注射时的疼痛，增加了注射疗法的可操作性以及适用性。但目前注射疗法的机制仍然为抑制异常增殖的成纤维细胞及其活性，并未从根本上解决伤口的异常愈合。因此，更深层探索伤口异常愈合的潜在生物标志物与通路显得格外重要。

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[收稿日期]2022-10-24

本文引用格式：胡智瀚，王鑠链，崔振芸，等.病理性瘢痕的注射治疗进展[J].中国美容医学，2024，33（1）：191-194.