多磺酸粘多糖乳膏联合阿达帕林凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障功能的影响

赵秘密 曾慧 欧阳飞 刘婷婷

[摘要]目的：研究多磺酸粘多糖乳膏联合阿达帕林凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障功能的影响。方法：选取2019年8月-2021年8月笔者医院126例玫瑰痤疮患者进行前瞻性随机对照试验，以随机数字表法将患者均分为观察组和对照组，各63例，两组均给予盐酸多西环素片口服同时采用阿达帕林凝胶局部外涂治療，观察组患者另加用多磺酸粘多糖乳膏治疗，两组疗程均为8周。比较两组治疗有效率，治疗后皮肤屏障功能、角质层分析结果和炎症反应水平。结果：治疗8周后，观察组治疗有效率为85.71%，高于对照组（68.25%），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8周后，两组角质层含水量和表皮油脂含量均明显升高（P＜0.05），两组经表皮失水率（Transepidermal water loss，TEWL）和红斑指数（Erythema index，EI）明显降低（P＜0.05），且观察组角质层含水量和表皮油脂含量高于对照组，TEWL和EI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8周后，两组皮肤粘脱蛋白质含量、丝氨酸蛋白酶活性及血清抗菌肽LL-37、白介素6（Interleukin 6，IL-6）、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶联合治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮可有效改善局部炎症反应，减轻皮肤组织损伤，促进皮肤屏障功能恢复，提升治疗效果。

[关键词]玫瑰痤疮；多磺酸粘多糖乳膏；阿达帕林凝胶；皮肤屏障；炎症反应

[中图分类号]R758.734    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）01-0103-04

Efficacy of Mucopolysaccharide Polysulfate Cream Combined with Adapalene Gel in the Treatment of Acne Rosacea and Its Influence on Skin Barrier

ZHAO Mimi，ZENG Hui，OUYANG Fei，LIU Tingting

（Department of Dermatology，Suining Central Hospital，Suining 629000，Sichuan，China）

Abstract： Objective  To study the efficacy of mucopolysaccharide polysulfate cream combined with adapalene gel in the treatment of acne rosacea and its influence on skin barrier. Methods  126 patients with acne rosacea in the hospital between August 2019 and August 2021 were selected for prospective randomized controlled trial. The patients were evenly divided into the observation group （63 cases） and the control group （63 cases） by using the random number table method. Both groups were given oral administration of doxycycline hydrochloride tablets and local treatment with adapalene gel， and the patients in the observation group were additionally treated with mucopolysaccharide polysulfate cream. The course of treatment in both groups was 8 weeks. The effective rate of treatment， skin barrier function， stratum corneum analysis results and inflammatory response were compared between the two groups. Results  After 8 weeks of treatment， the treatment effectiveness rate of the observation group was 85.71%， which was higher than that of the control group （68.25%）（P＜0.05）. At 8 weeks of treatment， the water content of stratum corneum （WCSC） and epidermal sebum content （SC） in the two groups were significantly increased （P＜0.05） while the transepidermal water loss （TEWL） and erythema index （EI） were significantly decreased （P＜0.05）. The WCSC and SC in the observation group were higher than those in the control group while the TEWL and EI were lower than those in the control group （P＜0.05）. At 8 weeks of treatment， the content of stratum corneum adhesion protein， the activity of serine protease and the levels of serum antimicrobial peptide LL-37， interleukin-6 （IL-6） and matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） were declined significantly （P＜0.05）， and the above indicators in the observation group were lower than those in the control group （P＜0.05）. Conclusion  Mucopolysaccharide polysulfate cream combined with adapalene gel in the treatment of papulopustular rosacea can effectively improve the local inflammatory response， relieve the skin tissue damage， promote the recovery of skin barrier function， and enhance the therapeutic effect.

Key words： acne rosacea; mucopolysaccharide polysulfate cream; adapalene gel; skin barrier; inflammatory response

玫瑰痤瘡是常见炎症性皮肤病，病损主要分布于鼻尖、口周或面颊中部，表现为潮红、刺痛或瘙痒等症状，严重者可遗留永久性红斑并对患者容貌造成影响，从而损害患者身心健康和社交功能[1]。目前玫瑰痤疮发病机制尚未明确，可能是在遗传易感性基础上，因感染、紫外线或免疫异常等因素引起毛囊或血管周围炎性细胞浸润，导致毛细血管扩张和皮脂腺增生，进而造成皮肤纤维化和屏障功能破坏，可见修复并维持皮肤屏障功能是治疗玫瑰痤疮的关键[2]。多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶均具有非特异性抗炎作用，用于轻中度痤疮治疗效果良好，有利于改善皮疹症状，修复受损皮肤组织及其屏障功能，但在玫瑰痤疮中的应用尚未见报道[3-4]。本研究主要分析多磺酸粘多糖乳膏联合阿达帕林凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障的影响，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2019年8月-2021年8月笔者医院126例玫瑰痤疮患者进行前瞻性随机对照试验，其中男52例，女74例，年龄19～62岁，平均（40.51±8.76）岁。采用随机数字表均分为观察组和对照组各63例，观察组中男29例，女34例，年龄21～62岁，平均（40.27±8.19）岁，病程1～14年，平均（5.84±1.26）年；对照组中男23例，女40例，年龄19～61岁，平均（40.75±8.32）岁，病程1～16年，平均（5.49±1.37）年；两组性别、年龄和病程等基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获得遂宁市中心医院伦理委员会批准（批号20190426）。

1.2 纳入标准：①符合《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》[5]诊断标准；②年龄18～65岁；③均表现为丘疹脓疱型；④均为轻中度患者；⑤此前1个月内均未接受特异性治疗；⑥患者均完全了解本研究内容并签署知情同意书。

1.3 排除标准：①合并其他感染性疾病；②长期应用糖皮质激素等药物所致痤疮样皮疹；③合并职业性痤疮疾病；④合并免疫功能障碍；⑤合并血液系统疾病；⑥合并恶性肿瘤；⑦合并肝肾功能不全；⑧合并精神疾病或交流障碍；⑨妊娠期或哺乳期患者。

1.4 研究方法：两组均给予盐酸多西环素片（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44025004，0.05克/片）口服，0.1克/次，1次/天，在此基础上采用阿达帕林凝胶（四川明欣药业有限责任公司，国药准字H20065544，15 g∶15 mg）外用，每日睡前清洁面部后涂抹于患处，第2天晨起清洗。观察组患者另加用多磺酸粘多糖乳膏（德国Mobilat公司，注册证号H20160601，14克/支）治疗，每日晨起清洗后涂抹于患处；两组疗程均为8周，治疗期间嘱患者禁烟酒，清淡饮食，保持面部清洁并停用化妆品。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效评估：根据红斑、丘疹、脓疱及毛细血管扩张改善程度评估两组治疗后疗效，按照无、轻、中和重分别记0、1、2和3分，疗效指数=治疗前后积分差值/治疗前积分×100%。疗效指数100%为痊愈，75%～99%为有效，50%～74%为好转，不足50%视为无效，有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%[5]。

1.5.2 皮肤屏障功能：分别于两组治疗前和治疗8周后测量角质层水含量、经表皮失水率（TEWL）和表皮油脂含量，所用仪器分别为德国CK公司MPA6/10无创性皮肤生理功能测试仪。同时采用日本Konica Minolta公司CR200多功能皮肤测试仪测量病损部位红斑指数（EI）。

1.5.3 角质层完整性分析：分别于两组治疗前和治疗8周后收集每位患者同一皮损部位采用D-squame胶带（美国Cuderm公司）以相同力度连续粘取10次，获取角质层样本并以1%三氯醋酸溶液于4℃环境浸泡过夜并收集溶液，采用二喹啉甲酸蛋白分析试剂盒（江苏碧云天生物技术公司）测量其中蛋白质含量，同时采用三氯醋酸蛋白浓缩沉淀试剂盒（美国Amersham Biosciences公司）分析丝氨酸蛋白酶活性。

1.5.4 血清炎症因子水平：采集两组治疗前和治疗8周后外周静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附法测量血清抗菌肽LL-37、白介素6（IL-6）以及基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平，试剂盒购自上海沪震实业有限公司，所有步骤完全按照说明要求完成。

1.5.5 安全性评价：观察两组治疗期间头痛、恶心呕吐及过敏性皮炎等药物相关不良反应发生情况。

1.6 统计学分析：数据分析应用SPSS 22.0软件，计数资料以率（%）表示，两组比较采用χ2检验，两组独立等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x¯±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内两时间点比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 两组疗效比较：观察组和对照组治疗8周后有效率分别为85.71%和68.25%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。典型病例见图1～2。

2.2 两组治疗前后皮肤屏障功能比较：治疗8周后，两组角质层含水量和表皮油脂含量明显升高（P＜0.05），两组TEWL和EI明显降低（P＜0.05），且观察组角质层含水量和表皮油脂含量高于对照组，TEWL和EI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后角质层完整性分析结果比较：治疗8周后，两组皮肤粘脱蛋白质含量和丝氨酸蛋白酶活性均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 兩组治疗前后血清炎症因子比较：治疗8周后，两组血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平明显降低（P＜0.05），且观察组血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.5 不良反应：观察组治疗期间发生恶心呕吐3例、过敏性皮炎1例；对照组发生恶心呕吐2例、头痛1例，均在停用盐酸多西环素片后自行缓解，两组均未见局部用药相关不良反应发生。

3  讨论

玫瑰痤疮在全球范围内均较为常见，德国和俄罗斯于2015年开展的流行病学研究结果显示患病率分别约为5.0%和12.3%[6]。中南大学湘雅医学院2019年对长沙市居民进行调查，结果显示玫瑰痤疮患病率为3.48%[7]。由于病因未明，玫瑰痤疮目前仍缺少特异性根治手段，且其容易反复发作，对患者身心健康和生活质量造成严重损害，目前常用的治疗措施疗效和安全性还存有较多争议，不同类型玫瑰痤疮治疗方案存在明显差异。多西环素为现阶段丘疹脓疱型玫瑰痤疮一线用药，既往研究表明40 mg剂量抗炎效果良好，且有利于避免菌群失调或耐药性产生，但由于国内缺少40 mg剂型，常采用100 mg代替，因此长期用药安全性可能存在不足，为进一步提升疗效，缩短疗程并减少多西环素用量，常采用口服药与外用药联合治疗[8]。多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶在痤疮治疗中均具有良好效果，但用于玫瑰痤疮的报道较少。本研究观察组患者在盐酸多西环素片系统用药基础上采用多磺酸粘多糖乳膏联合阿达帕林凝胶对玫瑰痤疮进行治疗，结果显示治疗8周后有效率为85.71%，较对照组（68.25%）明显升高。文献报道多磺酸粘多糖乳膏通过影响前列腺素和补体系统发挥抗炎作用，具有抗炎、保湿以及促组织再生等效果[9-10]。阿达帕林凝胶为人工合成的第3代维A酸类药物，不仅可通过抑制花生四烯酸代谢和白细胞趋化产生抗炎效果，此外还可参与调节角质细胞增殖和分化并抑制皮脂腺增生，从而有利于消除丘疹和脓疱[11-12]。多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶联合用药治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，可在不同环节抑制患者局部炎症，故而可提升丘疹或脓疱清除效果。

皮肤屏障功能破坏是玫瑰痤疮重要表现，因角质层水分和油脂含量降低，诱导炎症反应加重和表皮增生，导致病情进展或复发[13]。本研究结果显示两组治疗8周后两组角质层含水量和表皮油脂含量明显升高，TEWL和EI明显降低，且观察组角质层含水量和表皮油脂含量明显高于对照组，TEWL和EI明显低于对照组，表明多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶联合治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，对促进皮肤屏障功能恢复具有积极作用。多磺酸粘多糖乳膏化学结构中富含羟基，可通过与皮肤组织中水分子形成氢键而防止水分丢失，从而达到保湿效果，此外还有研究认为多磺酸粘多糖能改善局部循环，减少病灶部位炎性渗出，同时可抑制纤维细胞增生和蛋白酶分解[14]。

炎症反应在玫瑰痤疮发病重要机制和关键环节，抗菌肽LL-37作为前炎症因子在其中发挥重要作用，文献报道病原微生物可激活toll样受体2（TLR2）信号通路，促进抗菌肽LL-37表达并介导炎症反应发生，从而造成皮肤屏障功能破坏，诱导血管增生和舒张[15]。炎症或创伤可导致皮肤中丝氨酸蛋白酶活化，可促进表皮抗菌肽分解生成抗菌肽LL-37和其他肽类物质，导致炎症加重，此外还可引起角桥粒结构破坏，对表皮正常分化造成不利影响，从而导致角质层完整性和屏障功能受损[16-17]。Yao Y等[18]报道显示多磺酸粘多糖不仅有利于修复表皮渗透性屏障，还可促进角质细胞增殖，提升表皮分化标志相关蛋白、脂质合成酶和抗菌肽mRNA表达水平，抑制抗菌肽LL-37介导的炎症信号通路。本研究结果显示治疗8周后两组皮肤粘脱蛋白质含量和丝氨酸蛋白酶活性明显降低，同时两组血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平明显降低，且观察组各指标改善效果相对更为显著，表明丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者加用多磺酸粘多糖乳膏有利于减轻炎症反应，减少角质层破坏，促进皮肤屏障功能恢复。

综上，多磺酸粘多糖乳膏和阿达帕林凝胶联合治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮可有效改善局部炎症反应，减轻皮肤组织损伤，从而促进角质层结构和功能恢复正常。

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[收稿日期]2022-03-03

本文引用格式：赵秘密，曾慧，欧阳飞，等.多磺酸粘多糖乳膏联合阿达帕林凝胶治疗玫瑰痤疮的疗效及对皮肤屏障功能的影响[J].中国美容医学，2024，33（1）：103-107.