联苯吡菌胺关键中间体3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的合成

黄晓瑛，尚宇，王威，王列平，毛明珍

(1.西安近代化学研究所氟氮化工资源高效开发与利用国家重点实验室，西安710065；2.陕西省环境监测中心站，西安710054)

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂联苯吡菌胺(bixafen)对植物病原真菌具有广谱高效活性，可用于大豆、棉花、玉米、小麦和蔬菜等作物上大多数病害的防治。其合成方法主要是基于2 个关键中间体1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯与3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺通过酰化缩合反应得到，合成路线如图1 所示。其中1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸在文献[1-2]等中有相关报道。

图1 联苯吡菌胺合成路线

作为制备联苯吡菌胺的另外一个关键中间体，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的研究开发是农用化学品领域热点之一。基于文献报道[3-7]，对3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺合成工艺进行了改进，以3,4-二氯溴苯和2-溴-4-氟苯胺为原料，经过格氏反应和Suzuki 偶联反应2 步制得目标产物，合成路线见图2。合成目标产物的总收率≥61.9%，纯度98%。

图2 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

3,4-二氯溴苯(山东西亚)，硼酸三异丙酯(湖北康迪斯)，2-溴-4-氟苯胺(上海阿拉丁)，1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(湖北鑫润德化工)，碳酸钾、四氢呋喃、甲苯、无水乙醇(成都科隆)，石油醚(四川西陇)，浓盐酸(昆山金城)，均为化学纯。

Varian Prostar 高效液相色谱仪(美国Nicolet 公司)，AV500 型(500 Hz)核磁共振仪(瑞士Bruker 公司)，GCMS-QP2010PLUS 气相-质谱联用分析仪(日本岛津公司)。

1.2 合成工艺

1.2.1 3,4-二氯苯硼酸的合成

搅拌并氮气保护条件下，向250 mL 三口烧瓶中缓慢加入镁粉2.9 g(0.12 mol)、碘粒0.1 g(0.004 mol)。室温下先缓慢滴加3,4-二氯溴苯22.6 g(0.10 mol)的100 mL 四氢呋喃溶液，待反应引发后，再继续滴加剩余的3,4-二氯溴苯溶液，滴毕，升温至60 ℃，保温反应5 h。减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃后，直接用于下步反应。

搅拌并氮气保护条件下，向500 mL 三口烧瓶中加入上步制备好的格氏试剂和100 mL 甲苯，搅拌下降温至0 ℃，缓慢滴加21.6 g(0.115 mol)硼酸三异丙酯的100 mL 甲苯溶液，滴加完后保温反应1.5～2.0 h。静置至室温，加入10%稀盐酸并快速搅拌1 h。分液、水洗、浓缩后过滤，得3,4-二氯苯硼酸13.0 g，含量95%(LC)，收率68.3%。

1.2.2 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的合成

搅拌并氮气保护条件下，向250 mL 三口烧瓶中加入11.4 g 3,4-二氯苯硼酸(0.06 mol)、9.5 g(0.05mol)2-溴-4-氟苯胺、0.2 g(0.001 mol)1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯、13.8 g(0.1mol)碳酸钾、100 mL甲苯、50 mL 无水乙醇以及20 mL 水，升温至70 ℃，保温反应8 h。冷至室温，过滤、水洗、浓缩，石油醚重结晶后得到3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺11.6 g，含量98.0%(LC)，收率90.6%。

1H NMR(CDCl3)δ： 3.59 (s, 2H, NH2),6.650～6.712 (m, 1H, CH), 6.764～6.825 (m, 1H, CH),6.848～6.913 (m, 1H, CH), 7.236～7.298 (m, 1H, CH),7.306～7.559(m,2H,2CH).MS(m/z)：255(M+)。

2 结果与分析

2.1 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的谱学性质

2.1.11H NMR

核磁共振氢谱图中，化学位移3.59 处峰为NH22 个H，苯环上6 个H 化学位移在6.70～7.5。

2.1.2 MS

质谱图中，m/z=255 峰为目标化合物分子离子峰，其值与目标化合物分子量相同。

基于1H NMR 及MS 谱图分析，可以确证所合成化合物为目标化合物3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺。

2.2 3,4-二氯苯硼酸的合成

2.2.1 镁粉用量对反应的影响

反应条件同1.2.1，改变镁粉用量，考察其对3,4-二氯苯硼酸收率的影响，结果见表1。

表1 镁粉用量对反应收率的影响

由表1 可知：随着镁粉用量的增加，3,4-二氯苯硼酸收率逐渐增加，当料比为n(3,4-二氯溴苯)∶n(Mg)=1.00∶1.20 时，3,4-二氯苯硼酸收率为68.3%，再增加镁粉用量，3,4-二氯苯硼酸收率反而略有下降，因此，n(3,4-二氯溴苯)∶n(Mg)=1.00∶1.20为该反应较佳料比。

2.2.2 硼酸三异丙酯用量对反应的影响

反应条件同1.2.1，考察硼酸三异丙酯用量对3,4-二氯苯硼酸收率的影响，结果见表2。

表2 硼酸三异丙酯用量对反应收率的影响

由表2 可知：随着硼酸三异丙酯用量的增加，3,4-二氯苯硼酸收率增加较明显，当料比为n(3,4-二氯溴苯)∶n(硼酸三异丙酯)=1.00∶1.15 时，3,4-二氯苯硼酸收率为68.3%，再增加硼酸三异丙酯用量，3,4-二氯苯硼酸的收率并没有明显提高，因此，n(3,4-二氯溴苯)∶n(硼酸三异丙酯)=1.00∶1.15 为该反应的较佳料比。

2.2.3 反应温度对反应的影响

反应条件同1.2.1，考察反应温度对3,4-二氯苯硼酸收率的影响，结果见表3。

表3 反应温度对收率的影响

由表3 可知：随着温度由室温降低至零下，3,4-二氯苯硼酸的收率逐渐提高，当反应温度为0 ℃时，收率达68.3%，继续降低温度至-5 ℃时，收率略有下降，因此适宜反应温度为0 ℃。

2.3 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的合成

2.3.1 催化剂种类对偶联反应的影响

反应条件同1.2.2，考察催化剂种类对3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺收率的影响，结果见表4。

表4 催化剂种类对偶联反应收率的影响

由表4 可知：催化剂种类对该反应收率有重要影响，当采用1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯作催化剂时的收率高达90.6%，较钯碳和醋酸钯为催化剂时收率高30%～40%，较双三苯基膦二氯化钯和四(三苯基膦)钯为催化剂时收率高5%～15%，因此采用1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯为催化剂。

2.3.2 催化剂用量对偶联反应的影响

由于价格昂贵的Suzuki 偶联催化剂用量直接影响了合成3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的原材料成本，因此需要优化催化剂的用量，以在不影响收率的前提下尽量减少催化剂的使用。反应条件同1.2.2，考察催化剂用量对3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺收率的影响，结果见表5。

表5 催化剂用量对Suzuki 偶联反应收率的影响

由表5 可知：随着催化剂用量由0.1000(eq)减少至0.0010(eq)，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺收率变化不明显，为88.7%～90.6%，且当催化剂用量为n(2-溴-4-氟苯胺)∶n(1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯)=1.0000∶0.0010 时，收率最高达90.6%。催化剂用量继续减少，收率有所下降，因此催化剂较优用量为n(2-溴-4-氟苯胺)∶n(1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯)=1.0000∶0.0010。

2.3.3 反应温度对偶联反应的影响

反应条件同1.2.2，考察反应温度对3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺收率的影响，结果见表6。

表6 反应温度对偶联反应收率的影响

由表6 可知：随着反应温度升高，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺收率逐渐提高，当反应温度达到70 ℃时收率最高，达90.6%，继续升高反应温度，收率变化不大，因此偶联反应的较优反应温度为70 ℃。

3 结论

以3,4-二氯溴苯和2-溴-4-氟苯胺为原料，经格氏反应和Suzuki 偶联反应得到3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺，其结构经核磁共振氢谱、质谱等表征确证，优化条件下反应总收率61.9%。

在3,4-二氯苯硼酸制备中，仅在格氏反应制备3,4-二氯苯基溴化镁过程中采用四氢呋喃作为溶剂，而在滴加硼酸三异丙酯制备3,4-二氯苯硼酸中采用甲苯作为溶剂，避免了反应后处理四氢呋喃无法回收的难题，降低了原材料成本。同时Suzuki 偶联反应采用高活性偶联催化剂1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯，用量少且收率高，本文中经过工艺优化，催化剂用量可降低至0.001(eq)，相比于文献中采用的四(三苯基膦)钯[用量0.006(eq)]、1,1′-双(二-苯基膦)二茂铁二氯合钯[用量0.01(eq)]，极大地降低了原材料成本，工艺成本低，适合工业化生产。本工艺方法是合成3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯- 2-胺的优选方法。