C反应蛋白在肿瘤免疫治疗中的研究进展

宋冉冉 王德元

【摘要】免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗中取得了显著效果，提高了患者的生存获益，但并非所有的患者都可以从免疫治疗中受益。而现阶段研究较成熟的免疫疗效预测指标尽管其优势不可否认，但是其本身也存在一定的劣势。已有多项研究成果显示炎症相关血液学指标与肿瘤免疫治疗疗效相关，有望成为新的预测指标。本文就C反应蛋白与肿瘤及免疫治疗疗效等相关研究进行综述。

【关键词】肿瘤免疫治疗；C反应蛋白；预测指标；免疫检查点抑制剂

Research progress of C-reactive protein in tumor immunotherapy

SONG Ranran， WANG Deyuan

Department of Oncology， Caoxian People’s Hospital， Heze， Shandong 274000， China

【Abstract】Immune checkpoint inhibitors have achieved remarkable results in the treatment of malignant tumors，improving the survival benefits of patients，but not all patients can benefit from immunotherapy.At present，although the advantages of mature immunotherapy efficacy prediction indicators cannot be denied，they also have certain disadvantages.Multiple research results have shown that inflammation related hematological indicators are related to the efficacy of tumor immunotherapy，and are expected to become new predictive indicators. This article reviewed the research on the relationship between C-reactive protein and tumor immunotherapy efficacy.

【Key Words】Tumor immunotherapy； C-reactive protein； Predictive indexes； Immune checkpoint inhibitors

我國恶性肿瘤患者发病率和死亡率持续上升，国家癌症中心于2022年2月发布的最新一期的癌症统计数据显示：2016年我国癌症新发病例406.4万，总死亡人数241.4万，根据汇总，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，我国已成为名副其实的癌症大国[1]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高是系统性炎症和肿瘤炎症的标志，越来越多关于CRP预测免疫疗效的研究出现，CRP有望成为一个有效的疗效预测标志物用于临床。本文就CRP在恶性肿瘤免疫治疗中的相关研究进行综述。

炎症在肿瘤发生及发展过程中起着重要的作用，炎症通过释放化学物质，可能诱发肿瘤微环境（Tumor micro-environment，TME）的改变，为肿瘤微环境提供各种细胞因子，促进肿瘤的进一步发生发展。肿瘤微环境在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，大约1/4的癌症病例可能是由感染和慢性炎症引起[2]。研究表明：炎症反应与乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生发展有着密切的关系，肿瘤的间质是一个慢性炎症的微环境，炎症细胞与肿瘤间质之间通过相互作用促进肿瘤的增殖、转移[3]。Grivennikov等人研究证明，炎性细胞通过释放化学物质，特别是活性氧，对附近癌细胞主动诱变，加速其遗传进化，使其达到恶性肿瘤加剧的状态。并有可能产生利于肿瘤生长的环境，通过诱导DNA发生损伤，促进新生血管生成，利于肿瘤的扩散及转移。

CRP是炎症反映在血清中的一种微量急性时相反应蛋白，是机体先天免疫中的重要组分，由肝脏反应促炎因子合成，在健康机体中含量较低，而在炎症、细胞损伤等反应中，其水平可迅速且显著的升高。而且其升高程度与组织损伤的严重程度相关，是临床中反映机体炎症的敏感指标。它通过激活补体和增强吞噬作用，清除侵入机体的病原微生物、受损和坏死和组织细胞来起到调节作用，临床应用广泛。CRP反映的炎症与CD4+T细胞的低水平有关，它们在ICIs介导的抗肿瘤免疫应答中起到关键作用。研究表明，在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中，高水平的血清CRP同样也是不良预后的独立预后因素。这些研究均表明，CRP可能与机体恶性状态有关，血清CRP水平的升高可作为肿瘤患者生存的独立预后因素。

2.1 基线CRP水平与ICIs治疗的相关性 当前，已有多种针对ICIs治疗有关标志物的研究，尤其临床常规可用的血液指标，CRP作为炎症相关指标，已有多项研究表明与ICIs治疗的相关性，如基线CRP水平、CRP升高时限、数值以及与其他联合指标等与ICIs治疗后的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、免疫相关不良反应（irAEs）甚至免疫超进展相关[4]。

前文已提及，CRP与肿瘤发生发展相关，所以治疗前可进行CRP检测。有关治疗前CRP水平与免疫治疗关系，已有多项研究论述。Hopkins等人回顾性研究了在接受ICIs药物Atezolizumab治疗的晚期NSCLC患者中基线CRP水平的预后作用，研究确定，在单变量分析中，治疗前CRP是PFS和OS的预后标志物，但该研究未进行多变量模型。另一项关于胆管癌免疫治疗预测因子的研究表明，CRP在OS方面表现出良好的鉴别能力（P<0.01），多因素分析CRP评分是OS的显著独立预测因子（危险比：6.032；置信区间：2.467～14.752；P<0.001）[5]。一项分析汇总51例接受含有抗PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者，治疗前无肝转移且CRP水平较高的患者ORR高于未阻断患者，基于临床特征的单因素分析显示，ECOG评分、肝转移、乳酸脱氢酶（LDH）升高和CRP水平是影响进展时间（TTP）的因素，多因素分析显示，治疗前CRP升高是PD-1阻断治疗ORR的独立预测因素（P=0.009）。Riedl等人进行的一项双中心回顾性研究发现，基线CRP水平升高是较差PFS（基线每翻倍的HR=1.37，95% CI：1.16～1.63， P<0.0001）、较差OS（基线每翻倍的HR=1.42， 95% CI：1.18～1.71，P<0.0001）和较低ORR[基线CRP每翻倍ORR的比值比（OR）=0.68，95% CI：0.51～0.92，P=0.013]的独立预测因素。同样另一项Yasuoka等人进行的多因素分析也显示较高的CRP是短OS的预测因素。由此可证实基线CRP可以被完全证实为PFS和OS的预测因子。

2.2 动态监测CRP与免疫疗效的相关性 肿瘤是一种动态发展的疾病，在个体病程中受到各种内部和外部因素的影响，包括治疗干预，合并及并发疾病和治疗后的获得性耐药机制等。单纯静态分析某一节点指标将忽略不同条件变化对肿瘤细胞进化造成的影响。确定CRP基线治疗数值，有助于后续动态监测，与有效基线数值的动态对比可发现与疾病发展过程的相关性。纵向重复CRP测量及其轨迹可能与疾病活动相关，因此可能具有额外的潜力，用于监测治疗反应和预测疾病进展[6]。Suzuki回顾分析65例接受Nivolumab治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者，显示CRP≥2.1 mg/dL被认为是预测OS恶化的显著因素，动态分析发现，CRP水平下降≥25%的对Nivolumab的反应明显优于NLR和CRP水平下降≥25%的患者，优势比分别为9.54（95%CI：2.09～49.8，P=0.001）和4.36（95% CI：1.03～18.9，P=0.032）。另一项22例晚期NSCLC免疫治疗患者数据分析显示，CRP取最佳截断值10.75mg/L，动态监测过程发现，血清CRP基线水平的升高与患者PFS、OS显著缩短有关，下降提示病情较前改善；多因素分析结果显示基线CRP及其他炎性标志物在首次获得PR时显著降低，水平在出现PD时显著升高，发生免疫治疗不良反应时其水平与基线水平比较显著升高。

动态CRP水平可有效评估治疗疗效及疾病发展，CRP升高提示较差的预后，但关于评定CRP变化的不同时限相关问题也有待进一步研究。一项关于Nivolumab治疗晚期肾癌的研究，多因素分析显示，治疗后1个月时的CRP水平（≥1.5 mg/dL）是PFS不良的独立危险因素。CRP水平在基线时不是iPFS的独立预后因素。与有反应组（iCR +iPR +iSD）相比，无反应组（iPD）治疗后1个月CRP水平明显高于无反应组（P<0.001）。在反应组中，与基线相比，治疗后CRP水平显著降低（P=0.002），而非反应组CRP水平显著升高（P=0.019）。即使是高基线CRP（≥1.5mg/dL）的患者，如果在治疗后1个月CRP降低（<1.5mg/ dL），iPFS也很好。CRP每降低10%，预测PFS风险降低0.9倍。Shibata等研究显示抗PD-1治疗开始后6周时血清CRP的水平最具预测性。由此证明CRP在获取容易且可以动态监测的情况下，能够在短时间内预测效果。

2.3 CRP与多种预测因子组合 免疫检查点疗法是通过多种共抑制或共刺激分子调节T细胞活性来提高肿瘤的免疫反应，单一指标预测有限，多种指标协同分析可能对治疗结果更有预测价值。研究发现，血清CRP似乎可以预測非小细胞肺癌患者PD-L1的表达，PDL1是较早明确与ICIs治疗相关的指标，通过预测PD-L1的表达，可进一步协同预测免疫治疗效果。此外，有关CRP与白蛋白的免疫营养参数也显示出与恶性肿瘤患者的低生存率有关。其中，CRP和白蛋白有以下3个参数：格拉斯哥预后评分（Glasgow Prognostic Score，GPS）、改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow Prognostic Score，mGPS）和CRP/白蛋白比值（CRP/ albumin ratio，CAR）。Kasahara 回顾性分析47例接受抗PD-1治疗的NSCLC患者，并评估GPS的预后价值，在开始抗PD-1治疗1个月后，用CRP和白蛋白浓度计算GPS，结果提示治疗后GPS独立预测抗PD-1治疗效果，良好的治疗后GPS（GPS 0-1）与PFS改善显著相关；治疗期间GPS改变与临床反应相关；治疗后GPS可独立预测抗PD-1治疗NSCLC的疗效。其他多项研究也显示出CRP和白蛋白的预后指数可作为预测ICIs治疗患者生存的预后评分。

免疫治疗已成熟应用于多种肿瘤中，已开启了肿瘤精准治疗的时代，识别临床常规检查中有效的生物标志物，用于动态监测ICIs 临床效应（PFS、OS、假性进展、HPD、irAEs等）至关重要。在免疫系统复杂多变的过程中，能根据相关结果更好地开展个体化治疗。血液学相关炎症指标经济、标本易得，可反复多次监测，具有独特的优势。本文就肿瘤患者CRP与ICIs治疗疗效的关系进行综述，已有多种研究显示出CRP的预测能力。基线CRP水平升高与疾病预后不良相关，是主要危险分层的有用预后标记物。另一方面，免疫治疗期间的纵向CRP测量与进展风险和治疗反应相关，随着时间的推移，CRP早期下降提示更好的治疗反应。综上所述，CRP可能是一种简单的评估和监测ICIs治疗获益的生物标志物。

但在临床实践中，具体的数值、评估界定的时间等多种方面仍需大量研究佐证，而且在动态变化的免疫背景下，单一因素分析存在局限性，后期可结合多种相关指标及影像学检查进一步评估免疫治疗疗效，以促进临床及时调整治疗策略。并且后续还会有更多的指标被发现和免疫治疗疗效相关。多种指标研究为我们未来的临床工作提供新的思路，筛选最大获益人群，平衡治疗风险，提高生存质量，使患者临床获益最大化。

参考文献

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[2] 孟晓东.外周血T淋巴细胞亚群及C反应蛋白在肾癌综合治疗前后变化的临床研究[D]. 石家庄：河北医科大学，2008.

[3] 胡雨菡，王杰浩，林全德.抗CD47在肿瘤免疫治疗中研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2023， 37（2）：143-146.

[4] 邢嵘雪，崔童，田应选.肿瘤免疫治疗中超进展现象的研究及进展[J].中华全科医学，2023，21（2）：304-308.

[5] 杨智慧，缪景霞，廖荣荣，等.肿瘤免疫治疗护理相关研究的关键词可视化分析[J].护理学报，2023， 30（1）：12-16.

[6] 朱彬毓，蔡颖，李亚平，等.用于肿瘤免疫治疗的细胞膜包裹纳米药物研究进展[J].药学进展，2022， 46（9）：695-709.