声音对NICU早产儿生长发育影响的系统评价再评价

马子怡，丁晓华，王玥，苗俊芳，曹昕怡，马国婧

世界卫生组织报道表明，全世界每年约出生1 500 多万早产儿，占新生儿的5%～18%，而我国早产儿的发生率约为10%[1-2]，且有渐增趋势。早产儿因孕周不足，较早离开子宫的生活环境，各种脏器生长发育还不完善，生理功能较弱，即使脱离死亡，早产儿也面临脑瘫、慢性肺部疾患及各类远期并发症[3]。用于改善早产儿预后的声音治疗，由于成本低，容易执行且不产生侵入性损伤的原因，一直深受国内外学者的青睐。目前对NICU 早产儿影响的研究成果，国内外虽然已有大量的系统评价，但研究视角各不相同，涉及的干预措施多样，文献质量高低不平。因此，本研究旨在对NICU 早产儿声音治疗的影响进行系统评价再评价，了解声音在早产儿心率、血氧饱和度、呼吸、喂养、睡眠以及体质量增长等方面的作用，以期为有关临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 选取标准 根据PICOS 原则确定纳入和排除标准[3]。纳入标准：研究对象(population，P)为NICU 早产儿；干预措施(intervention，I)为声音疗法，如母亲声音干预(maternal sound intervention，MSI)[4]，音乐干预(录播和现场演奏)，音乐疗法(music therapy，MT)[5]等；对照组干预措施(control，C)为常规标准护理或空白对照；结局指标(outcome，O)，主要结局指标(睡眠时间、心率、血氧饱和度、呼吸频率、喂养效率、过渡时间、体质量增长、疼痛)，次要结局指标(神经行为、大脑发育、行为状态、静息能量消耗、压力水平)等；研究类型(study design，S)包括随机对照试验、类实验性研究的系统评价、荟萃/Meta 分析。排除标准：非中英文文献；重复文献；无法提供资料或数据不全的会议摘要、报告等；系统评价方法学质量评价工具(assessment of mutiple systematic reviews，AMSTAR)[6]总分≤4 分。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库以及The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science对符合要求的文献进一步检索其参考文献。以PubMed 为例，将检索时间限制为建库至2023 年5月，语言限制为中文或英文，文献检索策略，见表1。

表1 文献检索策略

1.3 文献筛选与数据获取 由2 位研究者按文献的纳排标准独立筛选文献，如遇分歧，先进行研讨，若仍无法统一，则由第3 位研究员裁决。文献筛选过程为：①使用NoteExpress 去除重复文献。②阅读题目和摘要，去除与题材、群体和文献类型无关的文献。③在下载剩余文献全文的基础上，排除不能获取全文的文献。④按照第②步标准，阅读全文后排除文献。资料获取的具体内容包括第一作者、发表年份、研究对象、纳入研究的类型和数量、样本量、试验组与对照组干预措施、结局指标、纳入研究的方法学质量评价工具等。

1.4 文献方法学质量与证据等级评价 采用AMSTAR 对文献的方法学质量进行评价，共包括11 个条目，每个条目包括(是、否、不清楚、不适用)4 个选项，每项条目报告完整、不清楚、未报告则分别记为1 分、0.5 分、0 分，总分≤4 分、5～8 分、9～11 分则分别记为低等质量、中等质量、高等质量。

采用推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)[6]系统评价结局指标的证据质量等级，证据降级因素包括局限性、不一致性、不直接性、不精确性和发表偏倚；升级因素包括效应值大、可能的剩余混杂因素会降低疗效、剂量-效应关系(药物剂量与效应大小的关联)。最终证据质量分级为高(4个“+”)、中(3 个“+”)、低(2 个“+”)和极低(1 个“+”)，以P<0.05 为差异有统计学意义[7-8]。

1.5 资料分析方法 纳入研究的声音结局指标评估工具类型多样，不同研究间异质性较大，部分研究未能进行定量合成，所以本文仅对纳入的研究进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初检共获得405 篇文献，通过软件去除重复文献、排除与主题、人群不符、非系统评价/Meta 分析以及方法学质量不合格的文献，最终纳入20 篇文献，其中中文5 篇[9-13]，英文15 篇[14-28]。文献的筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表2。

表2 纳入文献的基本特征(n=20)

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的方法学质量评价结果 AMSTAR质量评价结果表明，高等质量文献5 篇，其余15篇均为中等质量，纳入文献的整体方法学质量较低，见表3。

2.3 纳入文献的证据质量评价结果 20 篇系统评价的79 条结局指标的证据质量评价结果表明，极低质量证据为33 条，低等质量证据为34 条，中等质量证据为12 条，见表4。

表4 纳入文献结局指标的GRADE 证据质量分级(n=20)

2.4 主要结局指标评估结果

2.4.1 睡眠时间 8 篇文献[9，14，16，19-21，25，28]评估了声音治疗对早产儿睡眠时间的有效性。其中，文献[9，14，19-20，25，29]采取音乐干预治疗，文献[9，14，19]表明音乐治疗能改善早产儿睡眠时间，对睡眠时间的差异有显著影响，表现为保持深度睡眠状态的时间和保持主动警觉状态的时间比例提高[MD=1.95，95%CI(1.79，2.11)，P<0.05](证据等级分别为低等、极低、低等)。而文献[20，25，28]未表明组间睡眠结果有显著不同(证据等级分别为低等、低等、低等)，其中文献[20]采用勃拉姆斯催眠曲CD，用24 h 动态脑电图(ambulatory electroencephalogram，AEEG)记录睡眠周期，表明QS(安静睡眠)周期之间无差异，睡眠-觉醒周期的平均最大振幅差异无统计学意义(P>0.05)。文献[8，14]采用母亲声音暴露治疗，文献[8]认为母亲的声音暴露与早产儿深度睡眠减少和安静警觉行为状态增加之间有显著联系(P<0.05)(证据等级为极低)，而文献[22]则指出在声音暴露的条件下，暴露组和对照组在清醒、活跃睡眠或深度睡眠方面总体上没有显著差异(证据等级为低等)。

2.4.2 心率 10 篇文献[10-13，15-16，18-19，24-25]评估了心率变化对早产儿生长发育的影响。其中文献[10-11，13，15，18-19，24-25]均认为早产儿音乐疗法干预后的心率较干预前早产儿的心率[MD=-7.01，95%CI(-9.06，-4.96)，P<0.05]低，认为音乐可以显著降低心率(证据等级分别为极低、极低、极低、低等、低等、极低、极低、极低)，而文献[4]主张音乐干预对试验组和对照组心率差异无统计学意义(P>0.05)(证据等级为低等)，文献[16]采用母体声音暴露法，显示其与心率调节没有任何显著关联(证据等级为低等)。

2.4.3 血氧饱和度 文献[10，12，14，18-19，21，24]均指出在音乐条件下，血氧饱和度有明显改善，对血氧饱和度水平有积极影响，差异有统计学意义(P<0.05)(证据等级分别为极低、极低、低等、极低、极低、低等、极低)，而文献[11，13，17，20]认为音乐干预后血氧饱和度两组间差异无统计学意义(P>0.05)(证据等级为低等、低等、中等、低等)。文献[16]认为母亲声音干预时，早产儿表现出更高的血氧饱和度(证据等级为极低)，而文献[27]认为母亲声音干预下，早产儿血氧饱和度更低(证据等级为低等)。

2.4.4 呼吸频率 6 篇文献[11-12，14，17，21，25]采用音乐治疗评估早产儿发展状况，其中文献[6，9，13，18]认为音乐疗法对呼吸频率有显著影响[MD=-2.93；95%CI(-5.65，-0.22)，P<0.05]，实验组和对照组之间有明显差异(证据等级分别为极低、中等、低等、低等)，而2 篇文献[11-12]认为在呼吸频率方面没有明显效果(P<0.05)，尚无法形成定论(证据等级分别为极低、低等)。文献[16]认为与基线水平相比，暴露在母亲声音中的早产儿呼吸频率更高(证据等级为极低)，而文献[27]认为在母亲声音干预下，早产儿呼吸速率更低(证据等级为低等)。

2.4.5 喂养效率 文献[17，22，28]认为音乐能强化非营养性吸吮的状况，与对照组比较，口服喂养率显著增加，进行音乐干预的婴儿在口服喂养率、口服摄入量、每天口服喂养次数以及更快的进食时间方面显著提高(证据等级分别为中等、极低、中等)，而文献[10]则指出其在喂养效率方面无明显效果(P>0.05)，尚无法形成定论(证据等级为极低)，文献[16]比较了通常情况下母亲的声音(即成人直接语)和母亲的语言(即婴儿直接语)对婴儿喂养效率的影响，认为其在提高喂养率方面更有效(证据等级为中等)。

2.4.6 过渡时间 过渡时间指经口喂养到全口喂养的时间，有2 篇文献对过渡时间进行了阐述，文献[11]表明音乐治疗使早产儿从经口喂养到全口喂养[经口喂养奶量≥120 mL/(kg·d)]时间短于常规护理组(P<0.05)(证据等级为低等)，文献[16]认为母亲的声音暴露与口腔喂养的持续时间、到完全肠内喂养的天数没有显著关联(证据等级为极低)。

2.4.7 体质量增长 文献[13-14，19，23]认为音乐疗法组早产儿的平均每日体质量增长、第2 周体质量高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(证据等级分别为极低、低等、低等、低等)，而文献[11，25]认为音乐治疗在每日体质量增长方面没有明显效果(P>0.05)，尚无法形成定论(证据等级分别为低等、极低)。

2.4.8 疼痛 4 篇文献表明了音乐治疗对早产儿生长发育的影响，其中文献[19，22，28]采用新生儿疼痛镇静量表和早产儿疼痛档案进行评估，指出音乐治疗使早产儿疼痛行为和疼痛评分降低，哭泣发作的频率和持续时间也显著减少(证据等级分别为极低、低等、中等)，而文献[15]指出音乐干预对疼痛评分没有显著影响(证据等级为极低)。文献[16]也表明母亲声音暴露对NICU 中晚期早产儿疼痛反应的影响并没有显著关联(证据等级为低等)。

2.5 次要结局指标评估结果

2.5.1 神经行为与大脑发育 文献[16]指出母亲的声音暴露对极早产儿在40 周龄时的神经行为发育方面无影响(证据等级为低等)，文献[26]认为母亲声音对心肺系统的影响仅在妊娠≥33 周的早产儿中可以观察到神经功能的成熟(证据等级为极低)。文献[28]表明在音乐干预条件下，实验组婴儿在3、6、12、18、24 月龄时的神经发育得分显著高于对照组(P<0.05)(证据等级为中等)。3 篇文献探讨了其对早产儿大脑发育的影响，其中文献[9]表明暴露于母亲声音的早产儿在出生后1 个月的颅超声检查中双侧听觉皮层的宽度更大(证据等级为低等)，文献[22]认为早产儿声音暴露组右脑听觉皮层厚度显著大于对照组(4.16±0.94；3.11±0.44；P<0.05)和左侧(3.62±0.95；2.96±0.68；P<0.05)(证据等级为低等)，文献[28]认为音乐干预可减少早产儿脑损伤(证据等级为极低)。

2.5.2 行为状态 文献[9，17]认为与对照组比较，音乐治疗对行为状态的影响不显著[SMD=-0.34；95%CI(-1.07，-0.39)，P>0.05](证据等级分别为极低、中等)，而文献[22，24]则认为在母亲声音暴露前后，音乐有利于稳定性行为状态的增加(证据等级分别为低等、极低)。

2.5.3 静息能量消耗和压力水平 文献[18，21，27]认为莫扎特音乐能显著降低早产儿的静息能量消耗(一种代谢指标)，其程度比巴赫音乐效果显著(证据等级分别为低等、极低、低等)，文献[22-23]指出音乐治疗和母亲声音暴露在治疗前、中或后，婴儿的压力水平具有很高的异质性(证据等级为低等、极低)。

3 讨论

3.1 声音治疗系统评价/Meta 分析的方法学质量较低 本研究采用AMSTAR 对纳入文献的方法学质量进行评价。有16 篇文献[9-11，13，15，18-28]未说明前期设计方案；5 篇文献[19，21，24，27-28]未说明发表偏倚的可能性；6 篇文献[14，16，21-22，27-28]未描述清楚纳入与排除研究文献清单；16 篇文献[9-20，24-26，28]没有解释作者利益相关冲突。最终评价为高等质量的文献有5 篇[11-12，14，17，23]，其余15 篇文献[9-10，13，15-16，18-22，24-28]为中等质量，显示研究方法学质量较低。因此未来系统评价应遵照2020 版系统评价制作规范(the preferred reporting items for systematic reviews and meta analysis，PRISMA)[28]，说明作者利益相关冲突，同时交代研究方法、提供完整的检索策略并检索灰色文献，使系统评价更加严谨，为证据结论提供更有力的支持。

3.2 声音治疗系统评价/Meta 分析的证据强度较低 本研究遵循GRADE 系统[6]对20 篇系统评价的79 条结局指标的证据进行质量评价，结果表明极低质量证据有33 条，低等质量有34 条，中等质量有12 条。证据在“间接性”“不精确性”和“发表偏倚”上表现尚可，各项研究没有出现间接比较的情况，大多研究调查了发表偏倚，没有出现明显的商业资助问题。但证据的质量等级普遍较低，主要表现在纳入原始研究中随机化和分配隐藏方案不完整；原始研究区域的异质性较大，可信区间较窄；中文文献发表偏倚较大，阳性结果偏多，因此其结局指标评价的客观性还有待探讨。

3.3 声音相关疗法应用于早产儿的生长发育影响仍需继续探索 声音对NICU 早产儿生长发育的评价指标包括心率、血氧饱和度、呼吸频率、喂养效率、体质量增长、睡眠时间、疼痛、神经行为和大脑发育、行为状态等。大多研究已证实声音疗法可显著降低早产儿的心率、呼吸、血氧饱和度，提高喂养效率，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，声音疗法也可改善早产儿睡眠时间，但与对照组干预差异无统计学意义。对行为状态和行为评分的研究目前结论不一[9，17，22，24]，还不能形成统一定论。声音疗法使早产儿经口喂养到全口喂养的过渡时间更短，但差异无统计学意义(P>0.05)。在体质量增长方面，实验组与对照组比较，增长速度较快，但第2 周的体质量增长更优于第1 周的体质量增长[13-14，19，23]。神经行为的发育仅在≥33 周的早产儿中才能观察到显著结果，差异有统计学意义。

MSI 和MT 作为一种非药物性、非侵袭性、成本较低的治疗方法，在早产儿心率、呼吸频率、睡眠时间、神经行为、疼痛、静息能量消耗、大脑发育等结局指标方面有一定的积极作用，但鉴于目前国内外研究多是小样本的临床探索阶段，研究结论争议较多，高质量文献较少，建议今后的研究应注重设计的严谨性和评价标准的客观性，待未来样本量扩大，内容充分时，再进一步验证。

3.4 本研究的局限性及展望 本研究的局限性体现在纳入研究间存在异质性，未定量合并分析效应值；只对数据库进行文献检索，未通过其他渠道补充，存在文献遗漏可能；纳入研究的数量及质量有限，影响研究结论的正确性。以后研究应制定具体的声音治疗管理规范，干预方式和结局指标评价工具应具有操作性，再进行探讨最有效的声音暴露时间，声音大小，干预频率及对远期结局的影响，形成趋于标准化的MSI 和MT 干预模式，用客观标准的循证方式干预造福于早产儿。

4 小结

本研究纳入的20 篇系统评价总体研究结果表明，声音治疗对早产儿生长发育有积极影响，但存在系统评价的方法学质量偏低、证据质量不高等问题。未来还需逐步开展设计严谨、高标准的随机对照研究，提高原始研究质量，再逐步规范系统评价，为临床决策提供更多的最佳证据。