替吉奥联合三维适形放疗治疗食管癌疗效及对心脏损伤和毒副反应的影响

邹 亚,钟 萍,罗 楠,詹庭亭,荣丽雯

(成都市第三人民医院,四川 成都 610014)

食管癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤之一,在我国多见于中老年群体,男性多于女性,具有较高的发病率和致死率,是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤之一[1-2]。食管癌的病因复杂,临床认为与不良的饮食习惯、长期吸烟喝酒有关,且有相关研究[3]显示食管癌发病有一定的遗传性。因其早期发病无明显特异性和不适感,因而在临床确诊时多为中晚期,治疗以放化疗为主。随着医疗技术的不断发展,放疗技术也得以提升,由普通二维放疗发展为三维精准放疗,可有效改善患者的临床症状,提高临床疗效[4]。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂,临床常用来治疗局部晚期不适于手术的消化道肿瘤,具有较好的临床疗效[5]。故本研究为提高食管癌患者的临床疗效,将替吉奥联合三维适形放疗应用于食管癌中晚期患者中,观察其对患者的心脏损伤和毒副反应的影响,为临床补充循证依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月—2021年1月在成都市第三人民医院行放化疗的92例中晚期食管癌患者,以随机奇偶编号法将患者分为试验组和对照组,每组46例。试验组男32例,女14 例;年龄45～72岁,平均(58.45±6.24)岁;肿瘤TNM分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期22例,Ⅳ期15例;肿瘤中心位:颈段5例,胸上段7例,胸中段28例,胸下段6例。对照组男27例,女19例;年龄43～72岁,平均(57.42±6.68)岁;肿瘤TNM分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期21例,Ⅳ期17例;肿瘤中心位:颈段4例,胸上段6例,胸中段26例,胸下段10例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获得医院医学伦理委员会批准,患者知情同意。

纳入标准:经临床病理学及影像学确诊为中晚期食管癌患者,且均为鳞状细胞癌。

排除标准:对本研究治疗方案禁忌证者;在本次治疗前心脏功能不全者;合并其他类型恶性肿瘤者或有肝肾功能异常者;预计生存期不足6月者。

1.2 治疗方法

所有患者均接受营养支持等基础治疗。

三维适形放疗(对照组):患者取仰卧位,双臂交叉置于头部,固定头、颈、肩、胸部进行热塑固定,调整CT参数层厚为3 mm,CT平扫后再行增强扫描,扫描部位:从下颌开始至肝下缘,将CT图像导入TPS放疗计划系统中,计划靶区(planning target volume,PTV)范围:大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)为肿瘤及周围异常淋巴结,在GTV上下外放3 cm、左右前后外放0.8 cm为临床靶区(clinical target volume,CTV),CTV基础上外放0.5 cm作为PTV,同时对心脏、椎体、肺部等危及器官进行勾画调整。患者PTV放疗总剂量为50～60 Gy,1.8～2.0 Gy/次,5次/周,持续治疗6周。根据患者的肿瘤分期及类型可进行微量调整。

替吉奥联合三维适形放疗(试验组):给予患者替吉奥胶囊(国药准字H20100150,齐鲁制药有限公司,20 mg/粒),根据患者的体表面积调整用药剂量,总剂量40～60 mg/次,2次/d,持续服用4周后停药2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价

以影像学表现为评价标准,与治疗前比较,治疗后病灶完全消失为完全缓解;病灶缩小范围在30%及以上判定为部分缓解;病灶范围缩小不到30%或增大未超过20%判定为疾病稳定;病灶范围增大20%及以上或有新病灶出现判定为疾病进展[6]。

1.3.2 肿瘤标志物

于治疗前后抽取患者空腹静脉外周血5 mL,制作血清标本,以酶联吸附法检测患者的细胞角化素蛋白片段19(Cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)水平。

1.3.3 心肌损伤表现

于治疗前后抽取患者空腹静脉外周血5 mL,离心后取血清,采用化学发光免疫法(试剂盒:深圳市锦瑞生物科技有限公司)检测患者心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)水平;采用EILSA法(试剂盒:上海酶联生物科技有限公司)检测患者肌红蛋白(myoglobin,Mb)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平,均严格按照试剂盒说明书进行检测。

1.3.4 毒副反应

根据世界卫生组织制定的急性和亚急性毒副反应表现(血小板下降,放射性食管炎、白细胞减少、放射性肺炎等)以及毒副反应分度标准[7](0～Ⅳ级)对患者的毒副反应发生情况进行观察。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效评价

本研究结果显示,试验组患者的总缓解率为50%,与对照组的41.30%比较差异无统计学意义(P>0.05);试验组的疾病控制率为93.48%,高于对照组的78.26%(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效评价

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平

本研究结果显示,治疗后,两组患者的CYFRA21-1、CEA、SCC水平均有下降(P<0.05),且试验组患者上述指标水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平

2.3 两组患者心肌损伤表现

本研究结果显示,治疗后,两组患者cTnI、Mb、CK-MB水平均有上升(P<0.05),但试验组患者上述指标水平与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平

2.4 两组患者毒副反应发生情况

本研究结果显示,两组患者的毒副反应情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者毒副反应发生情况

3 讨 论

食管癌的临床主要表现为吞咽困难进行性加重,好发于中老年男性,现在因生活方式和饮食习惯的改变,食管癌的发病率越来越高,且发病趋势趋于年轻化,对人们健康威胁较大[8]。早期治疗是改善其预后的最佳手段,但由于食管癌早期无特异性表现,因而在临床诊断中以中晚期食管癌多见。

临床上对食管癌的治疗早期以手术为主,中晚期以放化疗为主。三维适形放射治疗是一种高精度的放射治疗方式,通过对肿瘤病灶进行CT三维重建,精准设置靶区,最大限度地对肿瘤进行照射,降低对肿瘤周围正常组织的放射性损伤,已成为目前临床放射治疗的主流技术[9-10]。有研究[11]显示,放化疗同步治疗对治疗恶性肿瘤的效果较好。替吉奥是一种口服抗癌剂,属于氟尿嘧啶(Fu)衍生物,有较好的抗癌活性[12-13],本研究将其联合三维适形放射应用于中晚期食管癌治疗中,以单独三维适形放射治疗为对照,结果显示两组临床缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05),提示两种治疗方案在食管癌治疗中均具有效性,但试验组的疾病控制率高于对照组(P<0.05),表明替吉奥联合三维适形放射对食管癌的临床疗效更胜一筹,分析其原因可能是替吉奥由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西组成,替加氟是5氟尿嘧啶(5 fluorouracil,5-Fu)的前体药物,在口服后在机体转化为5-Fu,吉美嘧啶可延长5-Fu分解代谢的时间,从而有效增加机体血清以及肿瘤组织中的5-Fu浓度,提高临床抗癌疗效[14]。

CYFRA21-1是上皮源性的肿瘤标志物,广泛分布于正常组织的上皮组织中,正常情况下,CYFRA21-1在机体外周血处于低水平状态,而出现上皮组织癌变后,激活的CYFRA21-1大量释放,因其具有可溶性,在大量释放后溶于组织液、体液及血液中,导致其在血清学检测中呈高表达状态[15]。CEA是最早发现的肿瘤标志物之一,在肿瘤的生成和发展中具有重要地位,在临床诊断恶性肿瘤和判断预后中常用[16]。SCC属于糖蛋白的一种,与肿瘤细胞的活性程度密切相关,有研究[17]显示,其在判断肿瘤患者治疗后的预后中具有较好的敏感性。王百惠等[18]研究显示,CYFRA21-1、CEA、SCC可作为食管癌治疗中监测的指标,为临床判断其疗效提供依据。本研究发现,治疗后,试验组患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC的水平均低于对照组(P<0.05),提示替吉奥联合三维适形放射治疗可明显降低其肿瘤相关因子,提高患者的临床疗效。

心肌损伤是头颈胸部恶性肿瘤放化疗中常见的损伤[19],本研究显示,两组患者的cTnI、Mb、CK-MB水平均有上升趋势(P<0.05),cTnI、Mb、CK-MB均为心肌损伤标志物,在心肌细胞损伤时水平上升(P<0.05),提示两种方案均对患者的心肌有影响,但两组患者在治疗后cTnI、Mb、CK-MB水平比较差异无统计学意义(P>0.05),说明联合治疗不会增加心肌损伤的程度。在毒副反应方面,两组患者的毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。有研究[20]显示,口服替吉奥相比直接滴注5-Fu的毒副作用小,其组成成分替加氟是通过机体生物转化为5-Fu的,可有效弱化药物的神经毒性作用。此外,替吉奥的另一成分奥替拉西在给药后可以阻断5-Fu的磷酸化,降低其不良反应的发生。

综上所述,三维适形放疗联合替吉奥治疗食管癌的临床疗效优于单独三维适形放疗,且安全性较好。对于中晚期食管癌患者,在条件允许的情况下,临床医师可行联合治疗,以提高患者的近期疗效。