继发于单纯疱疹病毒脑炎的抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性自身免疫性脑炎1 例报告及文献复习

赵仲艳, 徐志育, 吴婵姬, 赵二义, 黄 丹, 黄仕雄

（1. 海南省人民医院 海南医学院附属海南医院神经内科，海南 海口 570311；2. 海南省人民医院 海南医学院附属海南医院重症医学科，海南 海口 570311）

病毒性脑炎（viral encephalitis，VE） 是中枢神经系统常见的感染性疾病，以单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis， HSVE） 最为常见，约占90%［1］。因有特异性治疗方法，HSVE 多为单相病程，预后良好［2］。但部分患者经过充分的治疗，在最初的临床症状改善后仍会出现新的神经系统症状或原有症状恶化，此时需考虑是否继发自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）。AE 是一类由自身免疫机制介导的新型脑炎，于2007 年首次报道［3］。目前关于AE 的病因尚不明确，多考虑为肿瘤或感染所引发的异常免疫反应所致。VE 可能是继发AE 的重要原因之一［4］，称之为病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（post-viralencephalitis autoimmune encephalitis，PVEAE）。目前临床上VE 继发AE 的病例报道多为单抗体阳性，多重抗体阳性的病例仅见于少数个案报道［5-7］。本研究报告1 例成人HSVE 后并发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 （anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMADR）和抗γ - 氨基丁酸B 型受体（antiγ-aminobutyric acid B receptor，GABABR） 抗体双重阳性的AE 患者，现对其诊疗经过进行分析，并复习相关文献，以提升临床医生对该病的认识。

1 临床资料

患者，男性，36 岁。2018 年8 月3 日因头痛20 d，肢体抽搐4 d，意识障碍1 d 首次入院。患者于20 d 前（2018 年7 月13 日） 淋雨后出现头痛，位于后枕部，呈搏动样，无畏寒发热及恶心呕吐，自行服用“布洛芬”治疗，头痛减轻但频发，未予重视。15 d 前（2018 年7 月18 日）出现发热，体温最高达38 ℃，头痛加重，食欲下降，精神状态稍差，于当地医院就诊，完善腰椎穿刺术显示：脑脊液压力250 mmH2O，白细胞计数92×106L-1，蛋白568.00 mg·L-1，糖和氯化物正常，脑脊液抗酸杆菌涂片阴性，脑脊液墨汁染色阴性，诊断为VE，给予阿昔洛韦抗病毒和甘露醇脱水等治疗，患者头痛减轻，精神状态改善。2018 年7 月27 日患者出现幻觉、谵妄，头痛加重，复查腰椎穿刺术，脑脊液压力290 mmH2O，白细胞计数168×106L-1，蛋白685.00 mg·L-1，糖和氯化物正常，加用喹硫平和氟哌利多等治疗后患者症状无明显好转。2018 年7 月31 日起患者反复出现双上肢伸直或屈曲抽搐、双眼球向前凝视或无目的运动、牙关紧闭和呼之不应，上述症状每次发作持续数十秒至十余分钟不等，每日发作10 余次。脑电图显示：以前头部为主的多量广泛性高-极高波幅慢波，额及颞区见少量散在和低波幅β 波（图1）。加用奥卡西平和左乙拉西坦抗癫痫治疗，患者四肢抽搐发作仍频发，病程中反复出现发热，体温波动在37.5 ℃～38.5 ℃，意识水平下降，逐渐加重至昏睡，遂于2018 年8 月3 日转入本院。转入时查体：昏睡，查体欠合作。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，眼球活动不配合检查，脑膜刺激征阴性，四肢肌张力正常，四肢肌力5 级，四肢腱反射正常，双侧病理征阴性。入院后查血常规示：白细胞 28.10×109L-1，中性粒细胞百分率91.5%，淋巴细胞百分率4.0%。腰椎穿刺术显示：脑脊液压力150 mmH2O，白细胞计数17×106L-1，糖、氯化物和蛋白水平均正常。脑脊液单纯疱疹病毒1 型（herpes simplex virus type-1，HSV-1） 抗体IgG 阳性，二代测序阴性。AE 抗体检测结果回报：脑脊液NMDAR 抗体阳性（滴度1∶320）， 血清NMDAR 抗体阳性（滴度1∶100）。胸部、腹部和盆腔CT 平扫显示：双肺渗出性病变，伴左肺下叶局部实变和肺不张，双侧胸膜稍增厚，双侧胸腔少量积液，心包膜增厚；肝内多发高密度灶，考虑钙化灶，胆囊增大；左肾见小结石和钙化灶，膀胱壁增厚；结肠见较多液体潴留，伴较多积气，肠管未见扩张。头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 显示：右侧枕叶白质可见少许斑点状异常信号，呈长T1 和长T2 信号，液体衰减反转 恢 复 （fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）呈高信号（图2）。结合患者症状和辅助检查结果，住院时诊断为HSVE 继发抗NMDAR脑炎，给予阿昔洛韦抗病毒，同时给予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）（0.4 mg·kg-1·d-1，5 d）和甲泼尼龙（1 000 mg·d-1，5 d）冲击治疗，之后逐渐减量并进行对症支持治疗，治疗67 d 后患者神清，无肢体抽搐，无精神症状，可与人正常交流，出院。

图1 首次入院时HSVE 继发抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性AE 患者脑电图Fig. 1 Electroencephalography of AE patient with double positive anti-NMDAR and anti-GABABR secondary to HSVE when first admission

图2 首次入院时HSVE 继发抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性AE 患者头部MRI 影像Fig. 2 MRI images of AE patient with double positive anti-NMDAR and anti-GABABR secondary to HSVE at first admission

2019 年4 月3 日患者因精神行为异常3 周再次入院。患者2019 年3 月自行停用激素，约1 个月后（病程9 个月）出现精神行为异常、认知障碍、缄默和睡眠障碍。查体：神清，淡漠迟钝，易激惹，定向力下降，记忆力下降。双侧瞳孔直径约为3 mm，对光反射灵敏，脑膜刺激征阴性，四肢肌张力正常，四肢肌力5 级，双侧病理征阴性。患者因精神症状明显拒绝腰椎穿刺术检查。检测血清AE 抗体，结果回报：抗NMDAR 阳性（ 滴度1∶1 000），抗GABABR 阳性（滴度1∶100），其余抗体均为阴性。复查头部MRI 检查未见异常。脑电图示：两侧基本对称的低-中波幅α 波，散在少-中量低-中波幅δ 波（图3）。复查胸部及腹部CT均未发现异常。第2 次入院诊断为HSVE 继发抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性AE， 再次给予IVIG 和甲泼尼龙冲击治疗后改泼尼松口服并逐渐减量，患者精神症状明显改善，记忆力下降较前恢复，出院后续门诊随访。随访1 年，患者精神症状完全消失，仅遗留有轻度认知障碍，随访过程中未发现肿瘤。

图3 二次入院时HSVE 继发抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性AE 患者脑电图Fig. 3 Electroencephalography of AE patient with double positive anti-NMDAR and anti-GABABR secondary to HSVE when second admission

2 讨 论

VE 是指病毒感染引起的中枢神经系统局灶性或弥漫性损害，其年发病率约为3.5/10 万～7.4/10 万，死亡率和致残率较高，部分患者起病急且进展快，甚至在短时间内死亡［8］。目前已知有100 余种病毒可导致VE，其中以单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）最多见。HSVE 以发热、头痛、癫痫、意识障碍和局灶性神经系统体征等临床表现较为常见［9］。多数HSVE 患者预后良好，但仍有部分患者缓解期内出现新的症状或原有症状再度恶化，其在成年人中复发率为7.1%～12.5%［10］。复发的性质可分为2 种类型，一种类型与低初始剂量阿昔洛韦治疗有关，表现为对第二疗程阿昔洛韦治疗反应良好或脑脊液HSV-聚合酶链反应（polymerase chain reaction， PCR）阳性，表明病毒未完全失活或出现新的病毒复制［9］；另外一种类型则是患者症状复发或恶化时脑脊液中HSV-PCR 阴性，头颅MRI 未见新的病灶，抗病毒治疗无效而免疫治疗有效［11-12］。目前普遍认为，HSVE 后的复发症状是因病毒感染触发免疫反应进而继发AE 所致，可影响约20%的HSVE 患者，也被称为PVEAE［5，13-14］，其中以NMDAR 抗体的产生较多见，此外也会出现GABABR、AMPAR 和多巴胺D2 受体（dopamine D2 receptor，D2R） 抗体阳性等［13，15-16］。

AE 是一种由免疫介导的疾病，临床通常表现为认知功能下降、癫痫发作、精神症状和运动障碍等［17］。依据神经细胞抗原位置不同，AE 相关抗体分为抗细胞表面抗原抗体和抗细胞内抗原抗体。抗NMDAR 脑炎是AE 最常见类型，约占AE 患者的80%，其临床表现多样，常见精神行为异常、癫痫发作、认知障碍、运动障碍、言语障碍、意识障碍和自主神经功能障碍等［18］。抗GABABR 脑炎则较为少见，约占AE 患者的5%［19］，主要临床表现为癫痫发作、认知障碍、精神症状和意识障碍等［20］。该例患者为青年男性，急性起病，受凉后出现头痛，发热和恶心呕吐等症状，脑脊液检查显示白细胞计数升高，蛋白稍高，糖和氯化物水平正常，脑脊液HSV-IgG 抗体阳性，因此诊断为HSVE，起始抗病毒治疗有效，在病程2 周出现头痛加重、精神行为异常和癫痫发作，继续给予抗病毒治疗效果差，癫痫频发，意识水平逐渐下降，脑脊液和血清实验室检查抗NMDAR 阳性，给予IVIG 及激素冲击治疗后好转出院。出院5 个月后再次出现精神行为异常，血清实验室检查NMDAR 和GABABR 抗体均阳性，给予IVIG 及激素冲击治疗后症状恢复。结合患者临床症状、体征和相关检查考虑该病例第1 阶段早期为HSVE，第1 阶段后期则是HSVE继发抗NMDAR 脑炎，第2 阶段则考虑为HSVE 继发抗NMDAR 和抗GABABR 双阳性AE。

近年来HSVE 与AE 的关系一直受到关注。2012 年PRÜSS 等［21］证实：在30%的HSVE 患者病程中可出现抗NMDAR 由阴转阳的变化。2014 年伍妘等［22］报道儿童HSVE 后继发抗NMDAR 脑炎的国内首例病例。 2018 年ARMANGUE 等［5］研究显示：HSVE 后继发AE的发病率为27%，其中64%为抗NMDAR 脑炎。HSVE 继发AE 多表现出“发病-缓解-再发”的双相病程，即在HSVE 缓解过程中，距HSVE 症状首发2～16 周后出现AE 症状［5］。第1 阶段以发热、癫痫发作和精神行为异常为主要症状的病毒性脑炎期，经抗病毒治疗后症状缓解。第2 阶段为AE 期，以精神行为异常为突出表现，还包括认知障碍和自主神经功能障碍等。该例患者临床症状变化与此吻合，从诊断为HSVE 至抗NMDAR 脑炎约2 周时间，与文献［5］报道一致。但第2 阶段在第1 阶段5 个月后发病，间隔时间长，且为抗NMDAR 脑炎与抗GABABR 脑炎共存。

HSVE 后继发AE 最常见的抗体是NMDAR，可能是因为与其他抗体比较NMDAR 表达更为丰富。研究［5，23］显示：在HSVE 继发AE 阶段也可并发多种神经元表面或突触蛋白抗体阳性，属于多重抗体阳性AE，可导致其临床表现的叠加或者变异。此种情况抗体的产生不是分子模拟所致，而是由于受损脑组织释放抗原后的自我免疫［24］，但此类病例较为少见，多为个案报道。HSVE 后出现抗NMDAR 抗体和抗GABABR 抗体双阳性的病例则更为罕见，目前国内外仅有4 例病例报道，年龄从15 个月到55 岁不等［5，23-25］。该例患者第2 阶段血清抗NMDAR 抗体和抗GABABR 抗体均阳性。与经典的HSVE 继发AE 的间隔时间不同，此2 种抗体同时阳性出现的时间间隔在各文献报道差异较大，ALEXOPOULOS 等［23］报道的病例在病程21 d 出现，朱红敏等［25］报道的病例则在病程28 个月后出现，而该例患者则在病程5 个月后出现，考虑目前该类型病例数较少，无法进行相关统计仍需继续随访研究。此外该例患者第2 阶段以精神行为异常为主要表现，无癫痫发作，与经典抗GABABR 脑炎症状不同，考虑为多重抗体阳性后导致AE 症状的变异所致。

约90%HSVE 患者可出现头部MRI 异常表现，以累及颞叶内侧和扣带回常见［26-27］。抗NMDAR 脑炎患者头部MRI 可无明显异常，或者仅有散在皮质和皮质下点片状FLAIR 高信号，部分可见边缘系统FLAIR 和T2 高信号［28］。抗GABABR 脑炎患者头部MRI 可见双侧或单侧颞叶内侧（海马和杏仁体）病灶［29］，但并非所有抗GABABR 脑炎患者均有影像学改变，文献［30］报道1/3 患者影像学无异常。与发病初期比较，VE 继发AE 患者头部MRI 通常无明显特异性变化，新发病灶少见［31］。该例患者发病第1 阶段头部MRI 检查提示在右侧枕叶白质下可见异常信号，非常见病变部位，在第2 阶段复查头部MRI 未见新发病灶，且原有病灶已完全吸收。抗NMDAR 脑炎患者中，畸胎瘤是常见诱因，女性患者并发卵巢畸胎瘤的百分率为 29.4%，而男性患者并发肿瘤者极罕见［31-32］。抗GABABR脑炎患者并发肿瘤较为常见，其中最常见的是非小细胞肺癌，其他肿瘤包括胸腺类癌、胸腺瘤、乳腺癌和黑色素瘤等［32-33］。该例患者治疗及随访期间均未发现肿瘤。

与治疗AE 的方法相似，HSVE 后继发AE 的一线疗法为单独或联合使用激素、免疫球蛋白、免疫吸附和血浆置换；若经过一线治疗后病情仍未得到改善，则需启动二线治疗，如利妥昔单抗和环磷酰胺等［13，30，34］。该例患者在2 次病程中均采用IVIG 联合大剂量激素冲击治疗，尤其是第2 疗程，虽然抗体滴度水平高，但启动一线治疗后临床症状明显缓解，恢复良好。

综上所述，HSVE 继发AE 的病例多为单抗体阳性，出现多重抗体阳性的病例较为少见，在HSVE 抗病毒治疗有效的恢复期内患者再发精神行为异常、认知功能障碍和癫痫发作等症状时，应高度怀疑继发AE 的可能，此时应尽早完善自身免疫性抗体检测，做到早期诊断和及时治疗，以改善患者预后。本研究不足之处在于后期随访过程中未动态监测患者自身免疫性抗体滴度变化，无法了解患者病情变化与抗体滴度之间的相关性。

利益冲突声明：

所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：

赵仲艳参与临床资料收集、病例分析和论文撰写，徐志育、吴婵姬、赵二义和黄丹参与临床资料整理、实验室检查结果收集和分析，黄仕雄参与指导论文撰写和论文审校。